Anti-Depressiva

Siehe auch: Symptome der Depression - Antidepressiva, Drogen gegen Depressionen.

Einführung

Antidepressiva sind eine weithin untersuchte und weit verbreitete Klasse von Medikamenten zur Behandlung von Gemütsstörungen wie Depressionen und bipolaren Störungen.
AntidepressivaTatsächlich werden diese Medikamente heute auch bei der Behandlung von neuropathischen Schmerzen, Zwangsstörungen und der Raucherentwöhnung eingesetzt.
Um zu verstehen, wie Antidepressiva entwickelt wurden, und um die Bedeutung ihres Wirkungsmechanismus besser zu verstehen, ist es nützlich zu wissen, was Depression ist und was ihre möglichen Ursachen sind.

Was ist Depression?

Depression ist eine sehr häufige und bekannte psychiatrische Pathologie. Während des depressiven Zustandes fühlen sich die Patienten hoffnungslos und empfinden ein Gefühl von Nutzlosigkeit, Unfähigkeit und Verzweiflung.
Der depressive Zustand umfasst nicht nur die Stimmung und den Geist des Patienten, sondern beeinflusst auch den Körper, verändert Essgewohnheiten, Schlaf, Selbstwahrnehmung, affektive Manifestationen und das Verhalten eines Individuums.
Depression gehört zu den fünf häufigsten Krankheiten in der westlichen Welt und betrifft 12% der Bevölkerung. Die Häufigkeit dieser Krankheit bei Männern und Frauen ist 1: 2.
Depressionen können sich auch im Kindes- und Jugendalter entwickeln, mit einer Inzidenz von einem Kind alle 50 bis unter 12 Jahren und einem in allen 20 Jahren.
Insbesondere Depressionen bei Jugendlichen betreffen hauptsächlich Mädchen, wahrscheinlich aufgrund der hormonellen und körperlichen Veränderungen, die in der Pubertät auftreten.
Das prämenstruelle depressive Syndrom (PMS) und die postnatale Depression stellen andere depressive Zustände der weiblichen Sphäre dar, in denen die Ursache der Krankheit auf die Veränderung der Hormone zurückgeführt werden kann.
Depression betrifft jedoch auch ältere Menschen. In dieser Kategorie von Patienten werden die mit der depressiven Pathologie verbundenen Symptome oft einem normalen Alterungszustand zugeschrieben; Dies kann zu einer Fehldiagnose führen und die Krankheit verschlimmern. Darüber hinaus neigen ältere Menschen sehr oft dazu, Gefühle von Traurigkeit oder Verzweiflung auszudrücken, was die Diagnose einer Depression noch schwieriger macht.
In jedem Fall ist es notwendig, unabhängig von der Ursache der Depression und der Kategorie der Patienten, so schnell wie möglich mit einer genauen Diagnose und einer angemessenen pharmakologischen Behandlung einzugreifen, um die Chronifizierung der Krankheit zu vermeiden.
Es gibt zahlreiche Arten von Depressionen, die je nach Art und Schwere der Symptome und abhängig vom Erkrankungsalter differenziert werden können.
Im Folgenden sind einige der bekanntesten depressiven Erkrankungen kurz ausgesetzt.

Unipolare Depression oder Major Depression (MDD)

Diese Form der Depression ist die schwerwiegendste der verschiedenen Arten von depressiven Störungen. Es äußert sich mit Symptomen, die normale Aktivitäten - wie Arbeiten, Studieren, Essen, Schlafen - verhindern und die Lustaktivitäten verhindern.
Es scheint, dass eine schwere Depression familiäre Prädispositionen hat und es scheint, dass es erblich sein kann.
Die Behandlung ist in der Regel pharmakologisch und von Psychotherapie begleitet. In sehr schweren Fällen könnte auch eine Elektrokrampftherapie (auch Elektroschock genannt) eingesetzt werden.

Dysthymie

Dysthymie ist eine affektive Störung mit Symptomen, die denen einer Depression sehr ähnlich sind. Diese Symptome manifestieren sich in einer milderen Form, aber neigen dazu, für lange Zeiträume zu dauern (normalerweise zwei Jahre oder mehr für Erwachsene und ein Jahr für Kinder und Jugendliche).
Die Behandlung dieser Störung ist pharmakologisch und psychotherapeutisch.

Bipolare Störungen (manisch-depressive Störungen)

Bipolare Störungen sind durch wechselnde depressive Zustände und manische oder hypomanische Zustände gekennzeichnet.
Diese psychischen Störungen sind unterteilt in:

  • Typ-I-bipolare Störung (gekennzeichnet durch manisch-depressive Episoden);
  • Typ II bipolare Störung (gekennzeichnet durch hypomanisch-depressive Episoden);
  • Zytotoxische oder zyklothyme Störung (eine Störung, deren minimale Dauer zwei Jahre beträgt und die durch hypomanisch-depressive Episoden gekennzeichnet ist).

Die pharmakologische Behandlung dieser Art von Störung beinhaltet die Verwendung von Stimmungsstabilisatoren (wie zum Beispiel Lithium) oder eine Verbindung von Antidepressiva und Antipsychotika.

Ursachen von Depression

Bis heute wird angenommen, dass die Ursache der Depression auf der Rolle bestimmter Arten von Neurotransmittern beruht. Diese Neurotransmitter sind das Monoamin Serotonin (oder 5-HT), Noradrenalin (oder NA) und Dopamin (oder DA).
Um den Wirkungsmechanismus dieser Neurotransmitter besser zu verstehen, ist eine kurze Einführung in ihre Physiologie unerlässlich.
Serotonin, Noradrenalin und Dopamin werden in monoaminergen Neuronen synthetisiert. Insbesondere wird 5-HT in serotonerge Neuronen, NA in noradrenergen Neuronen und DA in dopaminergen Neuronen synthetisiert.
Nach der Synthese werden die Monoamine in Vesikeln gespeichert und als Antwort auf bestimmte Stimuli in den synaptischen Raum (den Raum zwischen dem präsynaptischen und dem postsynaptischen Nervenende) freigesetzt.
Sobald Monoamine in den synaptischen Raum freigesetzt werden, interagieren sie mit ihren Rezeptoren, die sowohl auf der Membran des postsynaptischen Nervenabbruchs als auch auf der Membran des präsynaptischen Nervenabbruchs angeordnet sind. Diese Wechselwirkung führt zu einer Signalkaskade, die zu einer spezifischen biologischen Antwort führt.
Nachdem Sie ihre Funktion, die Monoamin binden an Rezeptoren für ihre Wiederaufnahme-(SERT für die Wiederaufnahme von Serotonin und Noradrenalin-Wiederaufnahme für.NET) und innerhalb der präsynaptischen Nervenendigung berichten verantwortlich explizieren.
Nach der erneuten Registrierung werden Monoamine durch spezifische Enzyme, Monoaminoxidase (MAO) und Catechol-O-Methyltransferase (COMT) metabolisiert.

In der Tat ist die genaue Ursache der Depression nicht gut bekannt. In diesem Zusammenhang wurden verschiedene Hypothesen formuliert:

Monoaminerge Hypothese

Gemäß dieser Hypothese würde Depression durch ein Defizit von Serotonin, Noradrenalin und Dopamin verursacht werden.
Zur Unterstützung dieser Theorie ist die Tatsache, dass Antidepressiva erhöhen die Übertragung dieser Monoamine.
Antidepressiva verändern jedoch sehr schnell die Monoaminkonzentrationen, aber die therapeutische Wirkung wird erst Wochen später festgestellt. Darüber hinaus besteht kein Zusammenhang zwischen der Wirksamkeit der Wirkung auf die extrazelluläre Monoaminkonzentration und der antidepressiven Wirksamkeit; mit anderen Worten, es wird gesagt, dass ein Arzneimittel, das die Konzentration von Monoaminen im synaptischen Bereich stark erhöhen kann, bessere antidepressive Eigenschaften aufweist.
Daher scheint es offensichtlich, dass der Mangel an Serotonin, Noradrenalin und Dopamin nicht die einzige Ursache für Depressionen sein kann.

Hypothese der Empfindungsempfindlichkeit

Diese Hypothese besagt, dass Depression nicht einfach durch einen Monoamin-Mangel verursacht wird, sondern auch durch eine veränderte Sensitivität von postsynaptischen Rezeptoren gegenüber diesen Neurotransmittern.
Das Konzept hinter dieser Theorie ist, dass bei Patienten mit Depression serotonerge und noradrenerge postsynaptische Rezeptoren nach ihrer Erschöpfung aus dem synaptischen Vesikel hypersensitiv auf ihre jeweiligen Neurotransmitter reagieren.
Die Antidepressiva würden daher eine Hyposensitivität dieser Rezeptoren hervorrufen, und dies würde erklären, warum der therapeutische Effekt erst einige Wochen nach Beginn der Behandlung festgestellt wird.

Permissive Hypothese

Diese Hypothese unterstreicht die Bedeutung des gegenseitigen Gleichgewichts von Serotonin und Noradrenalin in den Regulationsprozessen der Stimmung.
Wenn der Serotoninspiegel zu niedrig ist, geht die noradrenerge Regulierung verloren und dies kann zu Veränderungen des Noradrenalinspiegels führen. Solche Veränderungen können zu Manie führen.
Wenn andererseits der Noradrenalinspiegel gesenkt wird, geht die serotonerge Regulation verloren, was zu einer Veränderung des Serotoninspiegels führt. Dies führt zum Auftreten typischer Depressionssymptome.

Hormonelle Hypothese

Diese Hypothese besagt, dass die Veränderung der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse (HPA-Achse) in der Lage sein könnte, die von den entsprechenden Neuronen freigesetzten Serotonin- und Noradrenalinspiegel zu beeinflussen, wodurch ihre Funktion beeinträchtigt wird.

Die verschiedenen Hypothesen, die formuliert wurden, stimmen daher darin überein, daß die Depression direkt oder indirekt auf Veränderungen der Serotonin- und Noradrenalinspiegel zurückzuführen ist. In Bezug auf Dopamin wird angenommen, dass es, auch wenn seine Rolle in der Ätiologie der Depression noch unklar ist, am Ausbruch der Krankheit beteiligt ist.
Obwohl die monoaminerge Hypothese nicht ausreicht, um zu erklären, warum sich eine Depression entwickelt, ist sie immer noch die am meisten akkreditierte Hypothese. Der monoaminerge therapeutische Ansatz ist der erfolgreichste, und tatsächlich wirken die meisten antidepressive durch Erhöhung der serotoninergen und noradrenergen Übertragung.

Entwicklung von Antidepressiva

Vor 1950 gab es keine Antidepressiva, wie wir sie heute verstehen. Die einzigen Therapien, die bei der Behandlung von Depressionen verwendet wurden, konzentrierten sich auf die Verwendung von Amphetaminstimulanzien oder auf die Elektrokrampftherapie. Die Verwendung von Amphetamin-Medikamenten war jedoch häufig ineffektiv, was zu einer Zunahme der Aktivität und der Energie des Patienten führte. Die Elektrokrampftherapie dagegen - obwohl wirksam - terrorisierte Patienten, weil sie Schmerzen verursachte.
Die ersten Antidepressiva wurden in den späten 1950er Jahren entdeckt. Solche Medikamente waren trizyklische Antidepressiva (TCA) und Monoaminoxidase-Hemmer (IMAOs).
Wie bei vielen der wichtigsten Entdeckungen des Menschen ist auch die Synthese von Antidepressiva nicht vom Design, sondern vom Zufall abgeleitet.
Der Vorläufer trizyklischer Antidepressiva - Imipramin - wurde vom Schweizer Psychiater Ronald Kuhn entdeckt, als er nach neuen, Chlorpromazin ähnlichen Verbindungen zur Behandlung von Schizophrenie suchte.
Die zweite wichtige Entdeckung war die von Monoaminoxidase-Inhibitoren. Auch dieses Mal geschah die Entdeckung zufällig durch die Entwicklung von Analoga von Isoniazid (Nicotinsäurehydrazid), einem Medikament zur Behandlung von Tuberkulose.
Das erste Analogon von Isoniazid, das synthetisiert werden sollte, war Iproniazid. Während der klinischen Versuche mit diesem Derivat wurde bei Patienten mit Tuberkulose eine erhebliche Verbesserung der Stimmung festgestellt. Es wurde jedoch gezeigt, dass Iproniazid in den therapeutischen Dosen hepatotoxisch ist, die notwendig sind, um sowohl eine Antituberkulosewirkung als auch eine antidepressive Wirkung zu erhalten.
Die Entdeckung der antidepressiven Wirkung des Hyponiasids führte jedoch zur Suche nach neuen Monoaminoxidase-Inhibitoren. Dieser Impuls führte zur Synthese von Hydrazinderivaten und Nicht-Hydrazinderivaten mit einer geringeren Toxizität im Vergleich zu der von Hyprononium induzierten.
Aufgrund der Nebenwirkungen, die die erste TCA und IMAO - insbesondere auf der kardiovaskulären Ebene - induzierten, wurde es jedoch notwendig, neue Arzneimittel zu finden, die in der Lage sind, das monoaminerge Signal zu erhöhen, ohne solche schwerwiegenden Nebenwirkungen hervorzurufen.
In den späten 1960er Jahren wurde entdeckt, dass einige Antihistaminika selektiv die Wiederaufnahme von Serotonin hemmen konnten und frei von Kardiotoxizität waren.
Da die Bedeutung von Serotonin bei depressiven Störungen durch die Verwendung von TCAs und IMAOs sofort klar wurde, war es das Ziel der pharmazeutischen Chemiker, selektive Serotonin - Wiederaufnahmehemmer (SSRIs) zu identifizieren und zu synthetisieren, mit dem Ziel erhalten hochselektive Verbindungen für den Serotonin-Wiederaufnahme-Transporter, jedoch mit weniger Nebenwirkungen - oder zumindest mit weniger schweren Nebenwirkungen - als jene, die durch TCA und IMAO induziert werden.
Der erste Erfolg auf diesem Gebiet wurde mit der Synthese von Zimeldin, einem Derivat von Amitriptylin (einem TCA), erreicht.Dieses Molekül war in der Tat in der Lage, selektiv die 5-HT-Wiederaufnahme mit einer minimalen Wirkung auf die Wiederaufnahme von Noradrenalin zu inhibieren und zeigte nicht die für TCAs typischen unerwünschten Wirkungen. Zimeldin wurde dann in den frühen 1980er Jahren zurückgezogen, weil es die Entwicklung des Guillain-Barré-Syndroms begünstigte.
In jedem Fall gab der Erfolg mit Zimeldin den Anstoß für die Entwicklung neuer Antidepressiva. Dieser Impuls führte - in den späten 1970er Jahren - zur Entdeckung vieler neuer SSRIs und anderer Antidepressiva wie Noradrenalin und Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (NSRI).

Klassen von Antidepressiva

Wie oben erwähnt, hatte die Entwicklung von Antidepressiva in den späten 70er Jahren und in den 80er Jahren einen großen Schub. Dies führte zur Synthese neuer und zahlreicher Moleküle.
Die folgenden sind die Hauptklassen von Antidepressiva, die noch heute verwendet werden.

trizyklische Antidepressiva (TCA)

Wie oben erwähnt, waren diese Medikamente die ersten echten Antidepressiva, die entdeckt wurden.

TCAs hemmen die Wiederaufnahme von sowohl Serotonin als auch Norepinephrin durch Bindung an Rezeptoren für ihre Wiederaufnahme innerhalb der präsynaptischen Nervenendigung, SERT und NET.
Diese Medikamente verursachen jedoch viele Nebenwirkungen, da sie auch andere Körpersysteme hemmen. Aus diesem Grund werden TCAs als "schmutzige Drogen" bezeichnet.
Insbesondere können TCAs:

Amitriptylin, Imipramin, Clomipramin, Nortriptylin, Desipramin und Amoxapin gehören zu dieser Medikamentenklasse.

selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRIs)

SSRIs binden selektiv an SERT und hemmen somit die Serotonin-Wiederaufnahme. Im Gegensatz zu TCA blockieren sie nicht muskarinische, adrenerge und serotonerge Rezeptoren und sind vor allem nicht kardiotoxisch.
Fluoxetin, Fluvoxamin, Citalopram, Escitalopram, Sertralin und Paroxetin gehören zu dieser Medikamentenklasse.

Noradrenalin und Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (NSRI)

Wie der Name andeutet, hemmen diese Medikamente die Wiederaufnahme von sowohl Serotonin als auch Noradrenalin durch Bindung an SERT- und NET-Rezeptoren.
In gewissem Sinne können TCAs als Vorläufer dieser Klasse von Antidepressiva angesehen werden.
Im Gegensatz zu ihren tricyclischen Vorstufen blockieren NSRIs jedoch nicht andere Neurorezeptoren und haben daher weniger Nebenwirkungen.
Duloxetin und Venlafaxin gehören zu dieser Medikamentenklasse.

Selektive Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (NaRI)

Die selektiven Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer binden selektiv an den NET-Rezeptor und begünstigen so einen längeren Aufenthalt des Neurotransmitters im synaptischen Spalt.
Reboxetin gehört zu dieser Medikamentenklasse.

Modulatoren der serotoninergen Transmission (SARI)

Arzneimittel, die zu dieser Klasse gehören, üben ihre antidepressive Wirkung aus, indem sie die serotonerge Transmission durch Antagonismus gegen 5-HT-Rezeptoren verstärken2 und durch eine schwache Hemmung der Wiederaufnahme desselben Neurotransmitters.
Trazodon und Nefazodon gehören zu dieser Kategorie von Arzneimitteln.

Modulatoren der noradrenergen und serotoninergen Transmission (NaSSA)

Diese Kategorie von Arzneimitteln führt ihre antidepressive Wirkung durch Antagonisierung der α-adrenergen Rezeptoren aus2 und Antagonisieren VON 5-HT-Serotoninrezeptoren2 oder 5-HT3.
Blueazapin gehört zu dieser Medikamentenklasse.

Inhibitoren der Dopamin- und Noradrenalin-Wiederaufnahme (DNRI)

Diese Medikamente hemmen selektiv die Wiederaufnahme von Dopamin und - in geringerem Maße - die von Noradrenalin. Sie können auch eine milde Hemmung der Serotonin-Wiederaufnahme ausüben.
Bupropion gehört zu dieser Kategorie von Arzneimitteln, die - ebenso wie bei der Behandlung schwerer Depressionen - auch in der Raucherentwöhnung eingesetzt werden.

Monoaminoxidase-Hemmer (IMAO)

Wie ihr Name andeutet, wirken diese Medikamente, indem sie bestimmte Arten von Enzymen hemmen, die Monoaminoxidase genannt werden und für den Monoaminstoffwechsel verwendet werden.
Zwei MAO-Isoformen, MAO-A und MAO-B sind bekannt.
Die Medikamente Zur Behandlung von Depressionen sind nicht-selektive MAO-Hemmer - wie Phenelzin und Tranylcypromin - und selektive MAO-A-Hemmer wie Moclobemid.
Die selektiven MAO-B-Inhibitoren werden dagegen hauptsächlich zur Behandlung der Parkinson-Krankheit eingesetzt.

Stimmungsstabilisatoren

Stimmungsstabilisatoren werden zur Behandlung der bipolaren Störung verwendet. Sie können sowohl akute als auch langfristige Auswirkungen haben.
Der bekannteste Stimmungsstabilisator ist sicherlich Lithiumcarbonat.

Kräutertherapie

Pflanzentherapie kann auch verwendet werden, um leichte bis mittelschwere Depressionen zu behandeln. Insbesondere bezieht es sich auf die Behandlung von depressiven Erkrankungen mit Hypericum, auch bekannt als Johanniskraut.
Diese Pflanze ist in der Tat in der Lage, die Wiederaufnahme von Serotonin genau wie die SSRIs zu hemmen, aber darüber hinaus ist sie in der Lage, die Noradrenalinspiegel zu erhöhen, was zu einer Steigerung der Energie und der Reaktionsfähigkeit führt. Schließlich ist Hypericum auch in der Lage, die Dopaminspiegel zu erhöhen und somit ein gesteigertes Wohlbefinden zu fördern.