Antimykotika — Antimykotika

Antimykotika - oder Antimykotika - sind Medikamente zur Behandlung von Infektionen durch Pilze, einschließlich Hefen und Schimmelpilzen. Diese Infektionen werden Mykosen genannt.

Einführung

AntimykotikaAnfänglich war die Nachfrage nach der Entwicklung neuer Medikamente zur Behandlung von Mykosen nicht sehr hoch. In der Tat, bei gesunden Menschen - mit einem voll funktionsfähigen Immunsystem - sind die potenziell tödlichen Pilzinfektionen sehr wenige.
Dieser Diskurs gilt jedoch nicht für immungeschwächte Personen. Tatsächlich haben die Ausbreitung von AIDS und die Verwendung von starken Immunsuppressiva bei der Prävention von Abstoßungsreaktionen bei Transplantationen und bei Chemotherapie gegen Krebs die Häufigkeit potentiell tödlicher Pilzinfektionen erhöht. Daher entstand die Notwendigkeit, wirksamere und sicherere Antimykotika zu entwickeln.
Die Schwierigkeit bei der Entwicklung von Antimykotika besteht in der hohen Selektivität, die diese haben müssen. Tatsächlich sind die Unterschiede zwischen Pilzzellen und Säugetierzellen sehr gering, da beide eukaryotische Zellen sind.
Wenn auch nur minimal, gibt es einige Unterschiede zwischen diesen beiden Arten von Zellen:

  • Das Vorhandensein der Zellwand in den Pilzzellen, aber nicht in den Säugetierzellen;
  • Die Zusammensetzung der Zellmembranen. Insbesondere unterscheiden sich Pilzzellmembranen von Säugetieren für die in ihnen vorhandenen Sterole. Sterole sind unverzichtbare Bestandteile der Zellmembran; Ergosterol ist in Pilzzellen vorhanden, während Cholesterin in Säugetierzellen vorhanden ist.

Daher ist der Grund, warum die Zellwand und Ergosterol zwei der Hauptziele der antimykotischen Therapie sind, klar.

Klassen von Antimykotika

Zusammengefasst sind die Ziele für eine antimykotische Therapie, die nur für Pilzzellen selektiv ist, im Wesentlichen zwei: die Pilzzellwand und das Ergosterol, das in der Zellmembran enthalten ist.
Daher arbeiten die meisten antimykotischen Arzneimittel, indem sie die Synthese dieser zwei Grundkomponenten für Pilzzellen zerstören oder stören.
Im Folgenden werden wir kurz die Klassen der antimykotischen Medikamente auf dem Markt erläutern.

Antimykotika, die die Zellmembran verändern

Aus chemischer Sicht sind diese Antimykotika Polyene, dh sie sind aliphatische Kohlenwasserstoffe, die innerhalb ihrer chemischen Struktur zahlreiche Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen enthalten.
Diese Polyene haben eine hohe Affinität für Sterole enthaltende Zellmembranen. Insbesondere haben Polyene eine große Affinität für Membranen, die Ergosterol (wie Pilze) enthalten.
Diese Medikamente können in die Zellmembran eindringen und ihre Durchlässigkeit erhöhen. Dieser Anstieg bewirkt, dass Zellen wesentliche Bestandteile (wie Ionen und kleine organische Moleküle) verlieren und folglich absterben.
Nistatin, Amphotericin B und Natamycin gehören zu dieser Arzneimittelklasse.

Inhibitoren der Ergosterol-Biosynthese

Diese Medikamente wirken, indem sie eines der Schlüsselenzyme der Ergosterolsynthese 14α-Demethylase hemmen.
Bei der Hemmung dieses Enzyms kommt es zu einer Anhäufung von Ergosterol-Vorstufen; Diese Akkumulation erzeugt Veränderungen in der Permeabilität der Zellmembran und verursacht Veränderungen in der Funktion der Membranproteine, wodurch die Pilzzelle zum sicheren Tod verurteilt wird.
Die Drogen, die zu dieser Klasse gehören, sind zahlreich; Dazu gehören Ketoconazol, Itraconazol, Terconazol, Fluconazol, Voriconazol und Posaconazol.

Inhibitoren der Squalenepoxidase

Squalenepoxidase ist ein Enzym, das am Ergosterolsyntheseverfahren beteiligt ist.
Insbesondere wandelt dieses Enzym Squalen (eine Vorstufe von Ergosterol) in Squalenepoxid um (eine weitere Vorstufe von Ergosterol), das dann - nach anderen enzymatischen Reaktionen - in Ergosterol umgewandelt wird.
Die Hemmung der Squalenepoxidase verursacht:

  • Eine Verringerung des Gesamtgehalts an Ergosterol innerhalb der Zellmembran des Pilzes verursacht Veränderungen der Membranpermeabilität und Fehlfunktionen von Membranproteinen, die am Nährstofftransport und der pH-Regulierung des Zellinhalts beteiligt sind;
  • Eine Ansammlung von Squalen in der Pilzzelle, die - wenn sie zu hohe Mengen erreicht - für die Zelle selbst toxisch wird.

All dies führt zum Absterben der Pilzzelle.
Zu dieser Klasse von Antimykotika gehören Nafifin, Terbinafin, Tolnaftat und Amorolfin.

Inhibitoren der Pilzzellwandbiosynthese

Diese antimykotische Wirkstoffe hemmen eines der Enzyme Pilz Zellwand Synthese, β-1,3-Glucansynthase beteiligt. Dieses Enzym ist verantwortlich für die Synthese von β-Glucan, das ein fundamentales Element der Zellwand ist. Eine Abnahme der Menge an & bgr; -Glucan in der Wand bewirkt, dass es schwächer wird, um eine Lyse der Pilzzelle zu verursachen.
Caspofungin, Anidulafungin und Micafungin gehören zu dieser Medikamentenklasse.

Antimykotika, die mit anderen Mechanismen wirken

Es gibt auch antimykotische Medikamente, die die Synthese der Zellwand oder Membransterole nicht stören, die aber mit unterschiedlichen Mechanismen wirken.
Unter diesen Drogen finden wir:

  • Flucytosin: Es ist ein starkes Antimykotikum, das keine zytotoxische Aktivität (toxisch für die Zelle) per se hat. Die Flucytosin, in der Tat ist ein Prodrug, das in Pilzzellen internalisiert wird und hier ist metabolisiert 5-Fluorouracil (ein zytotoxisches Mittel), die - als Ergebnis der weiteren Metabolismus - in 5-fluorodesossiuridina umgewandelt wird, ein Metabolit fähig sich störend auf das Proteinsynthese. 5-Fluorouracil wird auch als solches in der Antitumor-Chemotherapie verwendet.
  • griseofulvin: Dieses Medikament ist ein antimykotisches Antibiotikum, das aus einem bestimmten Stamm der Gattung Penicillium resultiert. Griseofulvin wird hauptsächlich bei der Behandlung von oberflächlichen Mykosen eingesetzt. Nach einmaliger oraler Verabreichung kann Griseofulvin in Keratin eingebaut werden und Pilzwachstum verhindern. Darüber hinaus scheint es, dass dieses Arzneimittel die Synthese von mykotischer DNA stören kann.
  • Ciclopirox: Dieses Medikament wird hauptsächlich bei der Behandlung von oberflächlichen Pilzinfektionen verwendet. Cyclopyrus hat einen ganz besonderen Wirkungsmechanismus, das heißt, es kann chelieren (das heißt, polyvalente Kationen binden - wie zum Beispiel das Fe durch spezifische Arten von Bindungen, die als "koordinativ" oder "Koordination" bezeichnet werden).3+ - wodurch die Hemmung metallabhängiger Enzyme, die sich in der Pilzzelle befinden, verursacht wird.
  • Undecylensäure: Dieses Antimykotikum wird hauptsächlich bei Infektionen eingesetzt, die durch Dermatophyten verursacht werden (für Haut, Nagel- und Haarinfektionen verantwortliche Pilze). Undecylensäure ist jedoch nicht in der Lage, die Pilzzelle zu töten, sondern hat eine fungistatische Wirkung (dh sie hemmt die Pilzvermehrung) und übt ihre Wirkung durch unspezifische Interaktion mit den Zellmembrankomponenten aus.