Chronische myeloische Leukämie: Definition, Ursachen, Symptome

Allgemeinheit

Prämisse

Die Blutzellen stammen, im Knochenmark, ein Flüssigkeit Gewebe, das bei der Geburt um das Skelett vorhanden ist, während bei Erwachsenen es vor allem in den flachen Knochen, wie das Sternum, Becken, Schädel und Rippen lokalisiert ist.

Der Prozess der Bildung und Reifung von Blutzellen wird als Hämatopoese bezeichnet.

Die Hämatopoese entsteht dank der Fähigkeit des Knochenmarks, unreife hämatopoetische Zellen, sogenannte multipotente oder totipotente Stammzellen, kontrolliert zu produzieren. Diese Zellen haben das Potenzial, in allen Zelllinien, aus denen das Blut besteht, zu unterscheiden (Erythrozyten oder rote Glukonen, weiße Blutkörperchen und Blutplättchen).

HämatopoeseDie Bildung dieser Stammzellen ist in der Tat die erste einer Reihe sequentieller und geordneter Ereignisse des Zellwachstums und der Zellreifung.

Alle Arten von Blutzellen abgeleitet sind, um von einer einzigen hämatopoietischen Stammzellen, die - auf der Stimulation oder den Mediators in Abhängigkeit der Zelldifferenzierung beeinflusst - können Linien „Differenzierung“ verschiedene folgen, zu charakterisieren, morphologisch und funktionell verschiedene Vorläufer (weiße Blutkörperchen, rote Blutkörperchen und Blutplättchen). Anschließend entwickeln diese Vorläufer die voll funktionsfähigen Blutzellen durch einen "Reifungsprozess".

Die Linien "Differenzierung" und "Reifung" können in zwei Hauptrichtungen verlaufen (Abbildung):

  • die lymphoide Abstammungslinie, von den beide beginnen Lymphopoese dass stammt Lymphozyten (eine Art von weißen Blutkörperchen, insbesondere (B-Lymphozyten, T und NK oder „natürliche Killer“)
  • die myeloider Abstammung, aus denen die Myelopoese entwickelt, ein Prozess, der auf die Produktion von anderen weißen Blutkörperchen führt - die Monozyten und Granulozyten (Neutrophile, Basophile, Eosinophile) sind - aber auch von Megakaryozyten (Blutplättchen) und reifen roten Blutkörperchen.

In Gegenwart von Leukämie hat das eben beschriebene Verfahren nicht ordnungsgemäß funktionieren: eine Knochenmarkzelle „mad“ wuchert in unbegrenzt und unabhängig in einer einzigen Richtung nach, zu dem sie den lymphatischen oder myeloischen Leukämie genannt. In beiden Fällen ist diese Tumorproliferation (Leukämien sind „Blutkrebs“) untergräbt - in plötzlichen und starken (akuten Leukämien) oder langsam und schrittweise (chronische Leukämien) - das normale Gleichgewicht und Funktion von Blutzellen, mit Folgen oft dramatisch für die Gesundheit des Patienten.

Chronisch-myeloischer Leukämie (CML) ist ein myeloproliferativen Syndrom, durch die Proliferation und gekennzeichnet durch die progressive Akkumulation von Granulozyten-Zellen im Markschicht.
Die Krankheit beruht auf der anomalen Transformation multipotenter hämatopoetischer Stammzellen, die die ursprüngliche Fähigkeit zur Proliferation und Differenzierung aufrechterhalten, jedoch nur zur Leukozytenphosphatase hin. Eine klonale Population von unreifen Granulozyten ist ansammelt dann im Knochenmark und im Blut als Folge der übermäßigen klonale Expansion, die auch auf andere Zelllinien, wie jene, die für die Produktion von Megakaryozyten (Blutplättchen), Monozyten und manchmal auch Lymphozyten beziehen. Anfänglich behalten leukämische Zellen einen Teil ihrer Fähigkeit bei, zu reifen und "normale" Blutzellen zu produzieren, was teilweise den weniger aggressiven Verlauf von CML im Vergleich zu akuter Leukämie erklärt. Darüber hinaus verschwinden bei normaler myeloischer Leukämie normale Stammzellen nicht vollständig und können nach der Unterdrückung des leukämischen Klons durch pharmakologische Therapie wieder auftreten.


Kurz gesagt. myeloproliferative Syndrome.
Die myeloproliferative Syndrome sind neoplastischen Erkrankungen des hämatopoetischen Systems dall'alterata Produktion von unreifen oder reifen Zellen der myeloischen Linien gekennzeichnet (Granulat-monozytischen, Blutplättchen, Erythrozyten). Diese Neoplasien können in akut, subakut und chronisch unterschieden werden: diese Unterscheidung bezieht sich auf den Verlauf und die Dauer der Krankheit.
Insbesondere sind alle chronischen myeloproliferativen Syndromen sind im Zusammenhang mit Veränderungen des Knochenmarks und neigen dazu, transformiert, in einem fortgeschrittenen Stadium ist, in acute (zum Beispiel Chronische myeloische Leukämie, wenn sie nicht behandelt, ist dazu bestimmt, im Durchschnitt in 5 Jahren in akuter Leukämie zu entwickeln ).

Ursachen

Die Ursache der Krankheit liegt in einer klonalen Anomalie der myeloischen Stammzelle. Chronische myeloische Leukämie ist eine der ersten Krankheiten, bei denen es möglich war, ein spezifischen Chromosomenschäden zu identifizieren, die auslösen: das Philadelphia-Chromosom, nach der Stadt benannt, wo es entdeckt und wurde 1960 Diese Veränderung beschrieben nicht erblich ist, so ist es nicht von Geburt an vorhanden und wird im Laufe des Lebens erworben.
Nicht die erste Episode ist es klar, dass auf die neoplastische Entwicklung beiträgt beginnen, aber die Ereignisse, die das Fortschreiten der Krankheit zu fördern wurden entdeckt und definiert:

  1. Ein abnormales Chromosom entwickelt sich: das Philadelphia-Chromosom.

Menschliche Zellen enthalten normalerweise 23 Chromosomenpaare, die Struktureinheiten, in denen die DNA angeordnet sind, die die Anweisungen enthalten (Gene), die die Zellen im Körper zu steuern.
Bei Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie tauschen die Chromosomen der Blutzellen durch einen als Translokation bezeichneten Prozess gegenseitig Genomsegmente aus; insbesondere ein Fragment, das herkommt Chromosom 9 geht zu kleben an der Strecke Teil des Chromosoms 22, wobei das Fragment, das sich löst sich von Chromosom 22 weg auf dem Chromosom Wegabschnitt positioniert ist 9. So kommt es, eine balancierte Translokation den Enden der langen Arme Einbeziehung Chromosomen 9 und 22, mit der Bildung von:

  • ein Chromosom 22, das kleiner ist als bei gesunden Probanden (Philadelphia-Chromosom genannt)
  • ein Chromosom 9, das verlängert ist.

Illustration, die Schaffung des Philadelphia-Chromosoms zeigt

Darstellung der ausgewogenen reziproke Translokation zwischen den langen Armen der Chromosomen 9 und 22, t (9; 22) (q34; q11).Das Onkogen ABL auf Chromosom 9 und das BCR-Gen, Breakpoint Cluster Region auf Chromosom 22 sind beteiligt.

HINWEIS: Diese Translokation nur in der Stammzelle und deren Nachkommen (so in allen Blutzellen) gilt, während die Chromosomen von Gewebezellen, die mit dem Blut gehören nicht normal sind).

Der Translokation t (9; 22) ist die genetische Abnormalität, die am häufigsten in der chronischen myeloischen Leukämien, die in Blutzellen von etwa 90% der Patienten gefunden wird. Diese Veränderung ist ein wichtiger genetischer Markproliferation und Expression in der Pathogenese der Krankheit, weil es die chronische Phase identifiziert, ermöglicht es, die Reaktion auf der Therapie (study of minimal residual disease) zu bewerten und erlaubt es, das Fortschreiten des Tumors in dem Patienten zu überwachen.

  1. Das abnormale Chromosom erzeugt ein neues Gen.

Schlüsselbegriffe: Der Bruch auf Chromosom 9 erfolgt auf der Ebene des Gens "ABL" (Abelson). Die Unterbrechung auf Chromosom 22 umfasst stattdessen das "BCR" ("breakpoint cluster region") Gen.

ABL, das aufgrund des Reißens eine Mutation erfährt, bindet an den verbleibenden Teil des auf Chromosom 22 vorhandenen BCR-Gens; Aus dieser Fusion entsteht ein anomales Gen namens "BCR / ABL".

Vertiefenden: die reziproke Translokation, das den Philadelphia-Chromosom erzeugt den Proto-Onkogens c-ABL beinhaltet (Abelson, ein Gen, das ein Onkogen zu werden, nach einer Änderung unterzogen wird), die sie von Chromosom 9 und eingefügt auf Chromosom 22 entfernt wird, Korrespondenz des BCR-Gens (breakpoint cluster region): Dieses Ereignis entspricht die Erzeugung von anormalen Fusionsgen bcr / abl (in seinem neuen Standort ABL mit dem BCR-Gen verschmolzen ist), die ein Tyrosinkinase-Protein transkribiert wird produziert, der fähig stimulieren die Zellproliferation stark und reduzieren die Apoptose.

  1. Das neue Gen fördert die klonale Proliferation neoplastischer Zellen.

Schlüsselkonzepte: Das Fusionsgen BCR-ABL induziert die Produktion eines abnormalen Protein, das von normal bis leukämischen bei der Transformation von Stammzellen eingreift.

Vertiefenden: Das Problem ist, dass das Produkt der Translokation das BCR-ABL-Gen bilden, das als Onkogen handelt, so ist es in der Lage, die dominante Art der Tumortransformation, um zu bestimmen, kodierend für ein Protein (p210) mit starken Tyrosinkinase-Aktivität, das macht Blasten (undifferenzierte Zellen, die das anomale Philadelphia-Chromosom enthalten) "unsterblich".
Die Kinase-Aktivität verursacht eine proliferative Vorteil, der zu einer klonalen Störung entspricht: Das Hauptergebnis ist Hyperplasie von myeloiden Vorläufern im Knochenmark, während hilft all'esaltata im peripheren Blut von reifem Elemente der neutrophilen Granulocyten-Serie und deren Platzierung Vorläufer, eine Zunahme der Anzahl von Eosinophilen, Monozyten und Basophilen.

Epidemiology

Chronische myeloische Leukämie ist die häufigste von myeloproliferativen Syndrome macht etwa 15-20% aller erwachsenen Leukämien, mit einer Inzidenz von 1-2 Fällen pro 100.000 Menschen pro Jahr.
Die Krankheit kann in jedem Alter auftritt, ist aber selten bei Menschen unter dem Alter von 10 Jahren und nur 10% der Fälle Personen im Alter zwischen 5 und 20 Jahren betrifft. Das Durchschnittsalter bei der Diagnose beträgt 45-55 Jahre. Chronische myeloische Leukämie kann bei beiden Geschlechtern auftreten, obwohl sie bei Männern etwas häufiger auftritt als bei Frauen.

Symptome

Zu Beginn kann die chronische myeloische Leukämie völlig asymptomatisch sein. Bei den meisten Patienten kommt es zu einem fortschreitenden Rückgang der Rahmenbedingungen.
Die Symptome, wenn vorhanden, sind generisch und bescheidene Größe und können auf der Expansion von Granulozyten und Plättchen hängen - fast ausschließlich auf die Zunahme des Volumens in der Milz (beachten Sie, dass alle chronischen myeloproliferativen Erkrankungen durch Splenomegalie gekennzeichnet sind) gebunden - oder seine verursacht durch die Anemisierung. In den meisten Fällen ist die Diagnose zufällig: vor einer einfachen Blutbild Routine, die Leukozytose oder abnormale Hämoglobin oder Blutplättchen darstellen, kann man das Vorhandensein von chronisch-myeloischer Leukämie vermuten. In 85% der Fälle wird die Pathologie in der chronischen Phase diagnostiziert.

Die klinischen Anzeichen, die gefunden werden können, sind:

  • Philadelphia-Chromosomenpaare;
  • Reduzierte alkalische Leukozytenphosphatase;
  • Gewichtsverlust;
  • Fieber;
  • Erhöhte Anfälligkeit für Infektionen aufgrund verminderter Leukozytenaktivität;
  • Nachtschweiß;
  • Arthralgie (Schmerzen in einer Artikulation und dem umgebenden Gewebe);
  • Hyperurikämie (pathologische Ansammlung von Harnsäure im Blut);
  • Bauchschmerzen im rechten Hypochondrium bei Milzinfarkten;
  • Knochenschmerzen, wenn eine intensive Markproliferation vorliegt (besonders im Spätstadium der Erkrankung).

Negative prognostische Kriterien

Klinische Hauptmerkmale von CHRONIC MIELOID LEUCEMY

Blutung

+ +

PROGNOSTISCHE FAKTOREN

Thrombose

-

  • Alter
  • Milzgröße
  • Anzahl der Thrombozyten
  • Prozentsatz der Myeloblasten
  • Prozentsatz der Eosinophilen und Basophilen

Fieber.

+

Knochenschmerzen.

+

Hypertonie

-

Splenomegalie.

95%

Stadien der Krankheit

Die Zeit zwischen dem biologischen Beginn der Krankheit und ihrer klinischen Manifestation kann von Monaten bis zu einigen Jahren variieren. In der Tat ist es möglich, im natürlichen klinischen Verlauf der chronischen myeloischen Leukämie vier Phasen zu unterscheiden, die sich auf die Aggressivität der Krankheit beziehen: Anfangsphase, chronische Phase, beschleunigte Phase und Blastenkrise. Der Arzt bestimmt die Phase, indem er den Anteil erkrankter Zellen an gesunden Zellen, Blut oder Knochenmark misst. Ein höherer Anteil an pathologischen Zellen charakterisiert die fortgeschrittensten Stadien des Neoplasmas.

Die Stadien der chronischen myeloischen Leukämie sind:

  • Anfangsphase: asymptomatisch. Die Leukozytose ist bescheiden und die Anwesenheit des Philadelphia-Chromosom nicht mehr als 20%.
  • Chronische Phase (Dauer 3-5 Jahre): In der Regel ist die Bühne, die die beste Antwort auf die Behandlung präsentiert. Die Lebensqualität ist im Allgemeinen gut, und wir sind der Ausbau der leukämischen Klonpopulation erleben normalerweise noch in der Lage zu unterscheiden.
  • Beschleunigte Phase: ist eine Zwischenstufe, wo wir das Fortschreiten der Krankheit erleben: die leukämische Zelle verliert die Fähigkeit, zu reifen und wir sind Zeugen die Reduktion, bis zum Verschwinden von normalen Stammzellen, zusätzlich zu der Unterstützung bei der Verbreitung spezifische chromosomale und molekulare Anomalien zusätzlich.
  • Blastische Krise. Die Krankheit entwickelt sich in klarer Weise in dem akuten myeloproliferativen Syndrom, mit Blasten verarbeiteter Akkumulation, in einem frühen Stadium der Differenzierung blockiert und durch weitere chromosomale Veränderungen als zweites Philadelphia-Chromosom, Trisomie des Chromosoms 8, die Isochromosom 17 und andere Laständerungen der Chromosomen 1, 3, 19, 20 und 21.