Hypnotische Sedativa: Schlafmittel

Medikamente zum Schlafen

Hypnotische Sedativa - allgemein als "Schlafmittel" bezeichnet - werden zur Behandlung von Schlafstörungen eingesetzt. In der Tat sind diese Medikamente in der Lage, den Beginn und die Aufrechterhaltung des Schlafes zu fördern und zu erleichtern.
Im Allgemeinen sind die therapeutischen Wirkungen von hypnotischen Sedativa dosisabhängig, dh sie hängen von der Menge des verabreichten Arzneimittels ab.
Bei niedrigen Dosen induzieren hypnotische Sedativa eine Sedierung, bei höheren Dosen eine Hypnose (dh Schlaf) und - bei weiterer Erhöhung der Dosis - können sie in einer chirurgischen Anästhesie verwendet werden.

Medikamente zum Schlafen

Oft sind hypnotische Sedativa mit anxiolytischen Medikamenten assoziiert. Es ist jedoch nicht richtig, eine solche Verbindung herzustellen; tatsächlich haben viele hypnotische Sedativa auch anxiolytische Aktivität, aber nicht alle Anxiolytika induzieren Sedierung.
Hypnotische Sedativa wurden - und sind immer noch - umfassend untersucht, da wir ständig nach sichereren, wirksameren Medikamenten mit weniger Nebenwirkungen suchen.
Die ideale hypnotische Droge sollte bestimmte Eigenschaften besitzen. Diese Eigenschaften sind:

  • Guter therapeutischer Index;
  • Absorptionsgeschwindigkeit;
  • Schnelligkeit bei der Schlafinduktion;
  • Induktion eines Schlafes qualitativ und quantitativ ähnlich dem physiologischen;
  • Fehlen von Restwirkungen beim Erwachen;
  • Fehlen von aktiven Metaboliten, die aus dem Metabolismus des Arzneimittels stammen und Rückstände verursachen könnten;
  • Das Fehlen von Rebound-Insomnie oder Rebound-Insomnie, dh wenn die Behandlung mit dem Medikament unterbrochen wird, sollte das verstärkte Wiederauftreten von Schlaflosigkeit (Rebound oder Rebound-Insomnie) nicht auftreten. Dieser Effekt äußert sich vor allem dann, wenn die Therapie abrupt unterbrochen wird, daher empfiehlt sich immer eine stufenweise Unterbrechung der Behandlung;
  • Abwesenheit von körperlicher und psychischer Abhängigkeit;
  • Abwesenheit von Sucht;
  • Keine Wechselwirkung mit Ethanol. In der Tat sind die beruhigenden Wirkungen vieler Hypnotika durch die zeitgenössische Alkoholaufnahme stark erhöht. Diese Assoziation kann - infolgedessen - zu einer Verschlechterung der durch die Medikamente selbst verursachten Nebenwirkungen führen;
  • Abwesenheit von Atemdepression;
  • Fehlen von Effekten auf das Gedächtnis.

In Wirklichkeit existiert das ideale Hypnotikum noch nicht, obwohl die Forschung in diesem Bereich viele Fortschritte gemacht hat.
Um zu verstehen, wie sich die Suche nach dem hypnotischen Ideal über die Zeit entwickelt hat, ist es auf jeden Fall nützlich, den Schlaf und die Faktoren zu kennen, die ihn beeinflussen.

Phasen des Schlafes

Anfangs wurde angenommen, dass der Schlaf nur ein passiver Prozess sei.

Mit der Entdeckung des Elektroenzephalogramms (EKG) in den späten 1920er Jahren war es möglich, die elektrische Aktivität des Gehirns während des Schlafens zu untersuchen. So wurde entdeckt, dass der Schlaf keineswegs ein passiver Prozess war, sondern dass er durch den Wechsel eines passiven Zustandes und eines durch eine schwache zerebrale Aktivität gekennzeichneten Zustandes konstituiert wurde.
Nach den zahlreichen Studien kamen wir zur Definition von drei klar definierten Staaten:

  • Wachzustand;
  • Slowwave-Schlaf (Schlaf mit nicht schnellen Augenbewegungen, auch bekannt als NREM oder Nicht-REM-Schlafphase);
  • Paradoxer Schlaf (Schlaf mit schnellen Augenbewegungen, auch bekannt als REM-Schlafphase).

Die NREM-Schlafphase ist weiter in vier Phasen unterteilt:

  • Stufen 1 und 2, gekennzeichnet durch einen leichten Schlaf;
  • Die Stadien 3 und 4 zeichnen sich durch einen tieferen Schlaf aus.

REM-Schlaf dagegen ist die Phase, in der er auswendig gelernt, gelernt und gelernt wird.
Bei einem normalen Erwachsenen beginnt der Schlaf mit der NREM-Phase. Diese Phase hat eine durchschnittliche Dauer von etwa 70-90 Minuten. Nach dieser Zeit beginnt die REM-Phase mit einer ungefähren Dauer von 15-20 Minuten. Am Ende der REM-Phase endet der erste Schlafzyklus, der in der Regel zwischen 90 und 120 Minuten dauert. Dann gibt es andere Zyklen, die allmählich die REM-Phase auf Kosten von NREM und so weiter bis zum Erwachen erhöhen.
Jeder Zustand oder Faktor, der zu Veränderungen dieses normalen Schlafzyklus führt, führt zu kompensatorischen Phänomenen des REM- oder NREM-Schlafs in den folgenden Nächten.
Es gibt viele Faktoren, die den Schlaf beeinflussen können, die in verschiedenen Regionen des Gehirns wirken, obwohl - selbst heute - die Rolle der einzelnen Gehirnregionen, die am Schlaf beteiligt sind, nicht vollständig klar ist.
Zu verstehen, wie bestimmte Faktoren den Schlaf beeinflussen, ist nicht nur nützlich, um den Wirkungsmechanismus von Hypnotika zu verstehen, sondern verdeutlicht auch, warum es Medikamente gibt, die nichts mit Hypnotika zu tun haben, die sedative Aktivität haben. Diese Medikamente umfassen Neuroleptika, Antidepressiva, Antipsychotika und Antihistaminika.

Arten von Schlaflosigkeit

Schlaflosigkeit ist eine Schlafstörung, die sowohl Männer als auch Frauen betrifft. Es hat jedoch eine höhere Inzidenzrate bei Frauen.
Insomnie kann definiert werden als primäre Insomnie (wenn die Ursache unbekannt ist) oder sekundäre Insomnie (wenn sie auf andere Ursachen zurückzuführen ist, einschließlich Stress, Drogenkonsum, psychiatrische Störungen oder andere Krankheiten). Die häufigste ist sekundäre Schlaflosigkeit.
Schlaflosigkeit kann weiter nach ihrer Dauer klassifiziert werden:

  • Vorübergehende Schlaflosigkeit, wenn sie weniger als drei Tage dauert;
  • Kurzfristige Schlaflosigkeit, deren Dauer von drei Tagen bis zu drei Wochen variiert;
  • Langfristige Schlaflosigkeit, deren Dauer mehr als drei Wochen beträgt.

Um eine korrekte Diagnose von Schlafstörungen zu ermöglichen, ist daher eine Beurteilung der "Schlafperiode" und der Anzahl der Nächte, in denen Schlafstörungen auftreten, erforderlich.

Faktoren, die den Schlaf beeinflussen

Unter den verschiedenen endogenen Faktoren, die den Schlaf beeinflussen, finden wir Neurotransmitter und neurohormonelle Modulatoren.
Im Folgenden werden die Hauptvertreter dieser beiden Kategorien endogener Substanzen, die die Zustände Schlaf und Wachzustand regulieren, kurz dargestellt.

Katecholamine

Es wurde vermutet, dass Katecholamine - insbesondere Noradrenalin und Dopamin - am Wachzustand und REM-Schlaf beteiligt sind.
In dieser Hinsicht wurden zahlreiche Studien durchgeführt, die interessante Mechanismen ans Licht gebracht haben, obwohl noch nicht vollständig geklärt ist, wie Katecholamine den Schlaf beeinflussen. In jedem Fall haben die Ergebnisse dieser Studien Folgendes ergeben:

  • Einige α-Rezeptor-Agonisten1 für Noradrenalin nimmt der REM-Schlaf ab, während die Antagonisten dieses Rezeptors ihn verstärken;
  • Clonidin (ein Arzneimittel zur Behandlung von Bluthochdruck), das ein α-Rezeptor-Agonist ist2 für Noradrenalin ist es an der Schlafinduktion beteiligt, kann aber die Stadien 3 und 4 des NREM-Schlafs hemmen;
  • Der Wachzustand scheint durch die Aktivierung von Dopamin D2-Rezeptoren erhalten zu werden, während eine Abnahme der Aktivität an diesen Rezeptoren den Beginn des Schlafes fördert;
  • D1-Dopaminrezeptoren sind an der Regulation des REM-Schlafs beteiligt, beeinflussen jedoch nicht deren Beginn und Aufrechterhaltung.

Serotonin-

Zu Beginn wurde angenommen, dass Serotonin (5-HT) den Schlaf fördert und das Erwachen verhindert. Einige Studien haben gezeigt, dass dies nicht der Fall ist. Tatsächlich erhöhen die 5-HT1, 5-HT2- und 5-HT3-Rezeptoragonisten für Serotonin den Wachzustand und hemmen den Schlaf. Im Gegensatz dazu begünstigen Antagonisten von 5-HT2-Rezeptoren eine Erhöhung des NREM-Schlafs und eine Abnahme des REM-Schlafs.
Darüber hinaus wurde es eine Theorie vorgeschlagen, dass 5-HT1A-Rezeptoren und die 5-HT2-Rezeptoren auf den Schlaf beeinflussen, da sie die Freisetzung bestimmter Modulatoren des Hypothalamus fördern.

Histamin

Histamin (H) scheint auch am Wachzustand und am REM-Schlaf beteiligt zu sein.
Insbesondere erhöhen Histamin-H1-Rezeptor-Agonisten und H3-Rezeptor-Antagonisten den Wachzustand. Umgekehrt verringern Antagonisten von H1-Rezeptoren und H3-Rezeptor-Agonisten die Wachheit.
H2-Rezeptoren scheinen ebenfalls an der Schlafregulation beteiligt zu sein.

Acetylcholin

Das cholinerge System ist am Wachzustand und an der Induktion des REM-Schlafes beteiligt.
Tierstudien haben gezeigt, dass cholinerge Agonisten und Acetylcholinesterase-Inhibitoren (Mitglied des Enzym Acetylcholin-Metabolismus) sind in der Lage der REM-Schlaf zu induzieren, zuerst durch NREM-Schlaf vorbei.
Die Verabreichung von cholinergen Antagonisten behindert andererseits den Übergang von NREM-Schlaf zu REM-Schlaf.

Adenosine

Einige Studien haben gezeigt, dass Adenosin im Schlaf-Wach-Zyklus von Säugern als Neurotransmitter wirken kann. In der Tat induziert die Stimulation der Adenosin-A1-Rezeptoren einen hypnotischen Effekt mit einem Anstieg sowohl im NREM-Schlaf als auch im REM-Schlaf.
Zur Untermauerung dieser Theorie ist die Tatsache, dass Methylxanthine (wie Koffein und Theophyllin) ist in der Lage, die Rezeptoren für Adenosin auf zentraler Ebene zu blockieren, wodurch das Auftreten von Schlaf zu behindern und die zunehmenden Wachheit.

Γ-Aminobuttersäure (GABA)

Die γ-Aminobuttersäure ist der wichtigste hemmende Neurotransmitter des Gehirns. GABA erfüllt seine biologischen Funktionen durch Bindung an seine spezifischen Rezeptoren, GABA-A, GABA-B und GABA-C.
Fast alles hypnotischen Sedativa derzeit verwendeten Agonisten von GABA-A-Rezeptor und - wie zum Beispiel - die Rezeptorinhibitor Förderung der Kaskade von Signalen, die durch GABA selbst induziert aktivieren.

Wachstumshormon und Prolaktin

Wachstumshormon (GH) und Prolaktin (PRL) scheinen die am meisten involvierten Hormone in der Schlafregulation zu sein.
Bei normalen erwachsenen Individuen wird der GH-Spiegel niedrig gehalten. In der NREM-Schlafphase gibt es jedoch einen Anstieg der Sekretion dieses Hormons. Es scheint eine Korrelation zwischen der Menge an sekretiertem GH und der Dauer des NREM-Schlafes zu geben.
Diese Theorie findet Unterstützung in einigen Studien über ältere Menschen mit guter Gesundheit. Bei diesen Individuen wurde tatsächlich eine Verringerung der GH-Sekretion parallel zur Abnahme des NREM-Schlafs beobachtet. Diese Tatsache könnte auch den Rückgang des Schlafes erklären, der oft bei älteren Menschen beobachtet wird.
Was das Prolaktin betrifft, so scheint es, dass der Beginn des Schlafes seine Sekretion stimuliert. In der Tat scheint es eine wechselseitige Beziehung zwischen PRL-Sekretion und frühem REM-Schlaf oder dem Beginn der Folgen des nächtlichen Erwachens zu sein.

Melatonin

Melatonin beeinflusst den zirkadianen Rhythmus und den Schlafzyklus. Es wird von der Zirbeldrüse (oder Epiphyse) synthetisiert und wird während des Schlafes abgesondert. Die normale Plasma-Melatoninkonzentration während des Schlafes beträgt 100-200 pg / ml.
Drei Arten von Melatoninrezeptoren, MT1, MT2 und MT3, sind bekannt.
Der MT1-Rezeptor ist an der Induktion von Schlaf beteiligt, während es scheint, dass der MT2-Rezeptor an der Regulation des zirkadianen Rhythmus beteiligt ist.

Klassifikationen von hypnotischen Sedativa

Es gibt verschiedene Arten von Drogen, die hypnotische Aktivität haben. Unten sind die Hauptklassen von hypnotischen Sedativa, die zur Behandlung von Schlaflosigkeit verwendet werden.

Barbiturate

Barbiturate sind die erste Art von hypnotischen Sedativa, die verwendet wurden.
Barbiturate üben eine dämpfende Wirkung auf die zerebrospinale Ebene aus und dämpfen neuronale Aktivität, glatte Muskel, Skelettmuskel- und Herzmuskelaktivität.
Die Wirkungen von Barbituraten sind dosisabhängig. In der Tat, je nach Art, Menge und dem gewählten Weg der Verabreichung kann Barbiturate als sedative hypnotische Medikamente verwendet werden, wie zB Antikonvulsiva oder als Anästhetika.
Barbiturate führen ihre Aktion durch, indem sie die Übertragung von GABA erhöhen. Insbesondere binden Barbiturate an die Stelle für das am GABA-A-Rezeptor vorhandene Picrotossin.
Picrotossin ist ein Phytotoxin, das aus der Kletterpflanze Anamirta cocculus gewonnen wird.
Dieses Toxin hat krampfartige Eigenschaften und übt eine aufregende Wirkung auf das Zentrum des Atems und das vasomotorische Zentrum des Gehirns aus. Eines der therapeutischen Verwendungen pycrotoxin Gerade die Behandlung von akuten Barbiturat.
Allerdings sind Barbiturate selten als Sedativum Hypnotika wegen ihrer engen therapeutischen Index und Depression aufgrund einer übermäßigen Ausübung auf das zentrale Nervensystem. Darüber hinaus verändern diese Medikamente den Transport von Zucker und sind potente Induktoren der Leberenzyme und ihnen die Ursache des möglichen Wechselwirkungen Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln zu machen. Schließlich induzieren Barbiturate psychische und physische Abhängigkeit und Toleranz.
Aus den oben genannten Gründen sind Barbiturate mehr als alle andere Verwendung als Betäubungsmittel und als Antiepileptika (wie zum Beispiel Phenobarbital, die als krampflösende verwendet wird).

Benzodiazepine

Benzodiazepine sind Medikamente mit Eigenschaften hypnotisch, Beruhigungsmittel, anxiolytische, antikonvulsive, Muskelrelaxantien und Narkose.
Obwohl Benzodiazepine - wie Barbiturate - Akt durch die GABA-erge Übertragung zu erhöhen. Der GABA-A-Rezeptor spezifische Bindungsstellen für die Benzodiazepine (BZR), an die sie binden. Sobald Sie die Verbindung hergestellt, wird der Rezeptor aktiviert und wir einen Anstieg von hemmenden Signalen sind Zeugen von GABA induzierten selbst.
Benzodiazepine den Gesamtschlaf erhöhen, und die Stufen 3 und 4 des NREM-Schlafes. Die Ausübung ist jedoch eine leichte Unterdrückung auf der REM-Phase.
Benzodiazepine können entsprechend ihrer Plasmahalbwertszeit klassifiziert werden:

Es sollte jedoch daran zu erinnern, dass auch Benzodiazepine physische Abhängigkeit hervorrufen kann, psychische Abhängigkeit und Toleranz. Allerdings - als Barbiturate - hat einen engen therapeutischen Index weniger.

Z Z Drogen oder Medikamente

Diese Medikamente sind Agonisten des GABA-A-Rezeptors und besitzen ein nicht-Benzodiazepin. Ihr Wirkungsmechanismus ist jedoch vergleichbar mit der Benzodiazepine, daher werden sie manchmal als Benzodiazepin-ähnliche Medikamente.
Medikamente in dieser Kategorie haben völlig unterschiedliche chemische Strukturen voneinander; was sie teilen, ist die Tatsache, dass ihre Namen alle mit dem Buchstaben Z beginnen (daher der Name Z Drogen). Diese Medikamente sind:

  • Zolpidem, vom chemischen Standpunkt aus, dieses Arzneimittel ein Imidazopyridin;
  • Zaleplon, vom chemischen Standpunkt aus ist eine pirazolopirimidina;
  • Zopiclon, vom chemischen Standpunkt aus ist eine ciclopirrolone. Zunächst wurde Zopiclon als Racemat vermarktet, aber - da das Beruhigungsmittel nur dall'enantiomero S gegeben ist - in den USA wird nur das reine Enantiomer als Eszopiclone vermarktet.

Diese Medikamente - auch wenn sie den gleichen Wirkmechanismus haben - haben ein anderes pharmakokinetisches Profil, eine andere Bioverfügbarkeit, eine andere Verteilungsvolumen und Halbwertszeit von einer anderen Zeit.
Im Vergleich zu Benzodiazepinen scheint es, dass die Z-Medikamente besitzen eine geringere Fähigkeit, Abhängigkeit und ein geringeres Potenzial für Missbrauch zu induzieren.

MT1 Melatoninrezeptoragonist

Wie oben erwähnt, wird der MT1 Melatoninrezeptor bei der Induktion von Schlaf beteiligt.
Als Ergebnis zahlreicher Untersuchungen durchgeführt wurden Änderungen der chemischen Struktur von Melatonin aus dem ramelteon zu erhalten. Diese Verbindung ist ein potenter und selektiver Agonist des Melatonin-Rezeptors MT1 und kann die Zeit, die erforderlich Einschlafen vermindern. Allerdings ramelteon eine kurze Plasmahalbwertszeit hat, deshalb ist, nicht so effektiv in Durchschlafstörungen.
Verglichen mit Agonisten des GABA-A-Rezeptors, jedoch nicht niederdrückt nicht den ramelteon kognitive Funktionen, Speichern oder die Fähigkeit, die therapeutischen Dosen zu konzentrieren normalerweise verwendet. Darüber hinaus scheint es, dass nicht anfällig für Missbrauch ist.

Melatonin

Obwohl Melatonin eine endogene Substanz, das von der Zirbeldrüse hergestellt ist, existieren pharmazeutische Präparate, die sie enthalten. Es ist Schlaf in erster Linie als Substanz in der Lage zu induzieren vermarktet.

Chloralhydrat

Diese Verbindung wurde als Beruhigungsmittel hypnotischen in den 50er und 60er Jahren eingeführt, wie es in der Lage war Schlaf schnell zu induzieren und war sehr effektiv selbst in seiner Wartung.
Der Chloral Mechanismus ist ähnlich dem von Barbituraten. Schlaf erscheint nach einer Stunde nach der Einnahme und kann 4-8 Stunden dauern. Allerdings Chloral wird nicht mehr bei der Behandlung von Schlaflosigkeit wegen seiner addictiveness verwendet, seine Fähigkeit, die kognitive Aktivität und wegen seiner potentiell letalen Toxizität zu senken.

Pflanzliche Präparate gegen Schlaflosigkeit

Zahlreiche pflanzliche Präparate untersucht wurden - und werden noch verwendet - für die Behandlung von Schlafstörungen.
Unter den vielen Pflanzen, die sedierenden Eigenschaften haben, gehören Baldrian, Lavendel, Kamille, Melisse und Passionsblume.
Viel Aufmerksamkeit wurde auf die Untersuchung von Baldrian gewidmet. Einige Studien behaupten, dass eine 450-mg-Dosis von Baldrian wässrigen Extrakt ist die Menge der Zubereitung ausreichend Schlaf zu induzieren. Auch wenn Valerian in der Nacht, so scheint es, dass die kognitiven und motorischen Fähigkeiten beim Erwachen ist nicht betroffen.
Bei hohen Dosen von Baldrian, sie können jedoch durch Erkrankungen des herzustellen und der Depression des zentralen Nervensystems entstehen.