Metachromatische Leukodystrophie

Allgemeinheit

metachromatische Leukodystrophie ist eine seltene neurodegenerative Erkrankung, die hauptsächlich im Kindesalter auftritt.

Metachromatische Leukodystrophie

Es ist eine Erkrankung, die durch eine autosomal-rezessiv vererbte genetische Mutation der Eltern (gesunde Träger) zu den Kindern verursacht wird. Der Schweregrad des klinischen Bildes hängt normalerweise mit dem Alter zusammen, in dem die Krankheit auftritt. Im Allgemeinen manifestiert sich die Krankheit zuerst, je ernster der Zustand. Unglücklicherweise beginnt die Krankheit in vielen Fällen in der Kindheit und die Überlebenschancen sind ziemlich niedrig, da es immer noch keine endgültige Heilung gibt, die in der Lage ist, der metachromatischen Leukodystrophie vollständig entgegenzuwirken. Glücklicherweise schreitet die Forschung in diese Richtung voran, und die Gentherapie, auf die sich die Kräfte am stärksten konzentrieren, könnte ein wertvolles Werkzeug sein, um das Überleben der Patienten sicherzustellen.

Was ist das?

Was ist metachromatische Leukodystrophie?

Metachromatische Leukodystrophie ist eine progressive neurodegenerative Erkrankung, die Teil der großen Gruppe der lysosomalen Erkrankungen ist. Die Krankheit wird durch eine Anhäufung von Sulfatid (oder Sulfatide) in verschiedenen Geweben des Organismus, und insbesondere auf der Ebene der Myelinscheide bedeckt die Axone von Nervenzellen (also im Nervensystem) charakterisiert.

Metachromatische Leukodystrophie ist eine autosomal-rezessive Erkrankung; Dies bedeutet, dass Eltern (gesunde Träger, die nicht von der Pathologie betroffen sind) eine 25% ige Chance haben, die Krankheit auf ihre Kinder zu übertragen, 25% Chance auf gesunde Kinder und 50% Chance auf gesunde Kinder.

Vertiefung: Lisosomale Krankheiten und Sulfatidae

  • Die lysosomale Speicherkrankheiten - oder richtiger, lysosomale Speicherkrankheiten - Krankheiten, die durch eine Änderung einer der Funktionen gekennzeichnet sind durch Lysosomen, spezifische Zellorganellen, die für den Abbau und die Wiederverwertung der Substanzen, die durch den Zellstoffwechsel erzeugte durchgeführt. Die Gruppe der lysosomalen Erkrankungen umfasst ungefähr 50 verschiedene Arten von Krankheiten.
  • Das Sulfatid ist Sulfatester Galactocerebrosid (bestimmte Typen von Glycolipiden), die in der Myelinscheide werden hauptsächlich von Oligodendrozyten im zentralen Nervensystem und von Schwann-Zellen im peripheren Nervensystem produziert entfernt. Zusätzlich in der Zusammensetzung der Myelinscheide erneut einzugeben, führen die Sulfatid viele andere Funktionen und werden in neurale Plastizität Mechanismen, im Speicher und in glial-Zell-Wechselwirkungen beteiligt Axone. Veränderungen im Metabolismus von Sulfatiden sind mit verschiedenen Krankheiten verbunden, unter denen wir auch metachromatische Leukodystrophie finden.

Verschiedene Formen der metachromatischen Leukodystrophie

Abhängig von der Schwere der Erkrankung und dem Alter, in dem sie auftritt, können vier verschiedene Formen metachromatischer Leukodystrophie unterschieden werden:

  • Spät-infantile Form, tritt zwischen 6 Monaten und 2 Jahren auf;
  • Frühe juvenile Form, tritt zwischen 4 und 6 Jahren auf;
  • Späte Jugendform, das Debüt ist zwischen 6 und 12 Jahren;
  • Erwachsene Form, tritt nach 12 Jahren auf.

Die juvenilen und die kindlichen Formen stellen die schwersten Formen der metachromatischen Leukodystrophie mit tragischen Folgen dar. Leider scheint die spätinfantile Form am weitesten verbreitet zu sein.

Ursachen

Was sind die Ursachen der metachromatischen Leukodystrophie?

Die Ursachen der metachromatische Leukodystrophie residieren in einer genetischen Mutation auf dem Chromosom 22 in der Gen kodierend für die lysosomale Enzym Arylsulfatase A (ARSA-Gen), in dem Stoffwechsel und den Abbau von Sulfatid beteiligt. Um die Wahrheit zu sagen, gibt es keine einzige genetische Mutation, die metachromatische Leukodystrophie auslösen könnte, aber viele Mutationen wurden für das ARSA-Gen identifiziert, das die Krankheit auslösen kann.

Aufgrund der oben genannten genetischen Mutationen haben Patienten einen mehr oder weniger ausgeprägten Arylsulfatase-A-Mangel, der zu einer Akkumulation von Sulfatiden im Körper führt; Akkumulation, die hauptsächlich in der Myelinscheide lokalisiert ist, die auf Nervenzellen, aber auch auf der Ebene der Nieren und der Gallenblase vorhanden ist.

Aufgrund der Akkumulation von Sulfatiden im zentralen und peripheren Nervensystem werden die Demyelinisierung von Nervenzellen und der Verlust motorischer und kognitiver Funktionen der Patienten beobachtet.

Wusstest du, dass....

In einigen seltenen Fällen von metachromatische Leukodystrophie, die genetische Mutation nicht auf dem Gen lokalisiert ARSA verantwortlich ist, aber auf einem anderen Gen, das für einen Schlüssel Aktivator von Sulfatid Stoffwechsel. In diesen Fällen sprechen wir besser von metachromatischer Leukodystrophie aufgrund von Aktivatormangel. Bei Patienten, die diese Mutation Zeitpunkt, ist daher die Aktivität von Arylsulfatase A normal, aber die Sulfatide werden nicht abgebaut - daher akkumulieren sie - aufgrund des Fehlens des oben erwähnten Aktivators.

Symptome

Symptome und klinische Manifestationen der metachromatischen Leukodystrophie

Die Symptome und klinische Manifestationen von Metachromatische Leukodystrophie können mehr oder weniger streng sein, abhängig von der Form (spätinfantile, juvenile Früh, Spät- jugendliche, erwachsenen), die den Patienten auswirkt.

In jedem Fall berichten die Patienten von einer allmählichen Verschlechterung der motorischen und neurokognitiven Funktionen bis zum Zeitpunkt des Auftretens der Krankheit. Leider ist die Diagnose nicht immer rechtzeitig, da sich die Symptome subtil und langsam entwickeln können. Wie bereits mehrfach erwähnt, sind die spätinfantile und Jugend diejenigen die schwersten, sowohl in Bezug auf Symptome, die im Hinblick auf den Verlauf und das Ergebnis - leider bedrohlich - die Krankheit.

Die folgenden Symptome, Manifestationen und klinischen Symptome kennzeichnen jede Form der metachromatischen Leukodystrophie.

Spätinfantile Form

Diese Form der metachromatischen Leukodystrophie ist am weitesten verbreitet und wahrscheinlich die schwerwiegendste. Es ist gekennzeichnet durch eine ausgeprägte Sulfatidurie (Vorhandensein von Sulfaten im Harn) und durch eine erhebliche Verminderung der Nervenleitung; die Aktivität der Arylsulfatase A ist extrem reduziert oder sogar nicht vorhanden. Diese Form der metachromatischen Leukodystrophie tritt im allgemeinen während der Zeit auf, in der das Kind mit Symptomen wie Gehschwierigkeiten, Hypotonie und Optikusatrophie (zwischen sechs Monaten und zwei Jahren) zu gehen beginnt. Die Krankheit verläuft mit einer motorischen Regression, die dem Verlust kognitiver Funktionen folgt. Patienten, die von der spätinfantilen Form betroffen sind, verlieren daher zunehmend ihre Fähigkeit zu gehen und zu sprechen, obwohl sie immer noch durch Augenbewegungen, Tränen oder Lachen kommunizieren können. Mit fortschreitender Krankheit kommt es jedoch zu Kommunikations- und Bewegungsschwierigkeiten: Kinder haben Schwierigkeiten, ihre Augen zu bewegen und haben Schwierigkeiten beim Schlucken und beim Atmen. Leider stirbt der Patient innerhalb weniger Jahre nach dem Auftreten der ersten Symptome.

Jugendformen

Es gibt zwei juvenile Formen der metachromatischen Leukodystrophie: die frühe und die späte, die zwischen vier und sechs Jahren und zwischen sechs und zwölf Jahren auftreten. Auch in diesem Fall kommt es zu einer Sulfatidurie und einer Verringerung der Aktivität des Enzyms Arylsulfatase A, die jedoch weniger ausgeprägt sind als in der spätinfantilen Form.

Die juvenilen Formen manifestieren sich mit einem Stillstand der psychischen Entwicklung, gefolgt von einer motorischen Regression, oft begleitet von Symptomen wie Ataxie und Krämpfen.

Die juvenilen Formen entwickeln sich langsamer als die spätinfantile Form, aber dies sind immer noch sehr ernste Bedingungen mit tragischen Folgen. In dieser Hinsicht wird geschätzt, dass die Mehrzahl der Patienten mit juvenilen Formen metachromatischer Leukodystrophie vor dem Alter von 20 Jahren stirbt.

Erwachsene Form

Die adulte Form der metachromatischen Leukodystrophie tritt gewöhnlich nach dem 12. Lebensjahr auf, manchmal sogar nach 15-16 Jahren. Der Beginn ist subtil, so dass die Diagnose erst im Erwachsenenalter gestellt wird. Die Progression ist langsamer als die infantile und juvenile Form, aber immer noch durch einen allmählichen Verlust motorischer und neurokognitiver Fähigkeiten gekennzeichnet.

Auch die adulte Form ist durch Sulfatidurie charakterisiert, obwohl sie entschieden weniger ausgeprägt zu sein scheint als in der infantilen Form. Bezüglich der Aktivität der Arylsulfatase A in der adulten Form gibt es gewöhnlich eine restliche Enzymaktivität.

Diagnose

Wie kann man die metachromatische Leukodystrophie diagnostizieren?

Die Diagnose der metachromatischen Leukodystrophie basiert auf den Symptomen, die beim Kind auftreten, und sowohl auf instrumentellen als auch auf Labortests, wie:

  • Die Dosierung der enzymatischen Aktivität der Arylsulfatase A;
  • Die Dosierung von Sulfatiden, die nicht im Urin metabolisiert werden;
  • Gentests zur Erforschung von Mutationen des ARSA-Gens;
  • Die Messung der Nervenleitgeschwindigkeit (in der Tat, bei Patienten mit metachromatischer Leukodystrophie ist die Nervenleitgeschwindigkeit reduziert);
  • Die Tomographie und die Magnetresonanz, dank derer es möglich ist, das Vorhandensein von Anomalien in der weißen Gehirnsubstanz, die für die Leukodystrophien typisch ist, hervorzuheben.

Pränatale Diagnostik der metachromatischen Leukodystrophie

Die pränatale Diagnose der Krankheit kann in den Fällen durchgeführt werden, in denen eine Schwangerschaft als gefährdet angesehen wird, wie dies beispielsweise bei einer Familiengeschichte von metachromatischer Leukodystrophie der Fall ist. Pränatale Diagnose der Krankheit kann durch Amniozentese oder Villocentese durchgeführt werden.

Identifizierung von gesunden Trägern der metachromatischen Leukodystrophie

Die Durchführung des Assays auf die enzymatische Aktivität von Arylsulfatase A ist nicht nur für die Diagnose der Krankheit bei Patienten nützlich, sondern kann auch für die Identifizierung von gesunden Trägern in gefährdeten Familien nützlich sein. Aus dem gleichen Grund ist es auch möglich, spezifische genetische Tests durchzuführen.

Es ist sehr wichtig, zu verstehen, ob eine Person ein gesunder Träger ist oder nicht, weil auf diese Weise erkannt werden kann, ob die Gefahr besteht, dass die genetische Mutation auf ihre Kinder übertragen wird.

Mögliche Pflege

Gibt es eine Heilung für metachromatische Leukodystrophie?

Leider gibt es im Moment keine definitive Heilung für metachromatische Leukodystrophie und die Therapien, die derzeit den Patienten angeboten werden, sind meist unterstützend und symptomatisch.

In einigen ausgewählten Fällen, bei Patienten mit spätkindlichen oder juvenilen Formen, ist es möglich, die Möglichkeit einer Knochenmark- oder Nabelschnurstammzelltransplantation in Erwägung zu ziehen, um zu versuchen, neurokognitive Funktionen wiederherzustellen. Die Wirksamkeit einer Knochenmarktransplantation bei metachromatischer Leukodystrophie ist jedoch - neben einem sehr komplexen Verfahren - nicht gewährleistet.

Zukünftige Hoffnungen für metachromatische Leukodystrophie: Gentherapie

Zur Behandlung der metachromatischen Leukodystrophie wird derzeit der Einsatz der Gentherapie untersucht. Diese spezielle Art von Therapie zielt darauf ab, genetische Krankheiten wie metachromatische Leukodystrophie zu behandeln, indem "korrektes" und nicht mutiertes genetisches Material in die Zellen des Patienten eingeführt wird.

In diesem Zusammenhang wurde in Italien ab 2010 am San Raffaele-Telethon Institut in Mailand ein interessanter Ansatz auf der Grundlage der Gentherapie mit ermutigenden Ergebnissen durchgeführt. Das hier entwickelte therapeutische Protokoll umfasst die Sammlung von Stammzellen aus dem Knochenmark des Patienten, die Korrektur von genetischem Material im Labor durch die Einführung des Vektors, der das nicht-mutierte Gen enthält ("therapeutisches Gen" genannt) und die Wiedereinführung von Zellen im Patienten. Die fragliche Studie umfasste mehrere Patienten, sowohl in der präsymptomatischen Phase als auch in den Anfangsstadien der Erkrankung (Manifestation der ersten Symptome).Eine präsymptomatische Behandlung der Patienten war möglich, da die Erkrankung früh diagnostiziert wurde, da sie bei den älteren Geschwistern derselben Patienten vorkam.

Die Ergebnisse waren sehr ermutigend in Bezug auf acht der Patienten in der präsymptomatischen Phase, die signifikante Vorteile durch die Behandlung mit Gentherapie erhalten (Prävention des Ausbruchs der Krankheit oder Beendigung ihrer Progression). Im Hinblick auf Patienten, die bereits die ersten Symptome einer metachromatischen Leukodystrophie aufwiesen, waren die erzielten Ergebnisse variabler, und deshalb ist eine detailliertere Untersuchung erforderlich, um zu bestimmen, ob eine Gentherapie auch nach dem Ausbruch der Krankheit wirksam sein kann.

Die Gentherapie scheint jedoch zur Zeit der einzige therapeutische Ansatz zu sein, der Patienten mit metachromatischer Leukodystrophie konkrete Hoffnung geben kann.