Taxotere — Packungsbeilage

Index-Packungsbeilage

Indikationen Gegenanzeigen Vorsichtsmaßnahmen für den Einsatz Wechselwirkungen Warnungen Dosen und Methode der Verwendung Unerwünschte Effekte Ablauf und Konservierung

Weitere Informationen zu Taxotere sind in der "Zusammenfassung der Merkmale“.

01.0 DENOMINATION DES ARZNEIMITTELS

TAXOTERE 20 MG / 0,5 ML.

02.0 QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Einzeldosisflasche TAXOTERE 20 mg / 0,5 ml Konzentrat enthält Docetaxel in Form von tritt, entsprechend 20 mg Docetaxel (wasserfrei). Die viskose Lösung enthält 40 mg / ml Docetaxel (wasserfrei).

Sonstiger Bestandteil: Jede Lösungsmittel-Monodosis-Durchstechflasche enthält 13% (w / w) 95% igen Ethanol in Wasser für Injektionszwecke.

Eine vollständige Liste der sonstigen Bestandteile finden Sie in Abschnitt 6.1.

03.0 PHARMAZEUTISCHE FORM

Konzentrat und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung.

Das Konzentrat ist eine klare viskose Lösung, gelb bis gelb-braun in der Farbe.

Lösungsmittel ist eine farblose Lösung.

04.0 KLINISCHE INFORMATIONEN

04.1 Therapeutische Indikationen

Brusttumor:

TAXOTERE in Kombination mit Doxorubicin und Cyclophosphamid ist indiziert zur adjuvanten Behandlung von Patienten mit:

operativer Brusttumor positiver Lymphknoten;

- operabler Brusttumor - negativer Lymphknoten.

Bei Patienten mit operablem, nodal-negativen Brustkrebs, sollte die adjuvante Behandlung auf Patienten beschränkt werden, die eine Chemotherapie nach den internationalen Kriterien für die primäre Behandlung von Brustkrebs im Frühstadium. (siehe Abschnitt 5.1).

Docetaxel in Kombination mit Doxorubicin ist für die Behandlung von Patienten mit Brustkrebs angezeigt, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem, die vorher nicht in der zytotoxischen Therapie für diesen Zustand erhalten.

Docetaxel-Monotherapie mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs nach Versagen einer zytotoxischen Therapie für die Behandlung von Patienten. Die vorherige Chemotherapie muss ein Anthracyclin oder ein alkylierendes Mittel enthalten haben.

Docetaxel in Kombination mit Trastuzumab ist für die Behandlung von Patienten mit metastasiertem Brustkrebs, deren Tumoren HER2 überexprimieren und die haben gezeigt, nicht eine vorherige Chemotherapie gegen ihre metastasierte Erkrankung erhalten haben.

Docetaxel in Kombination mit Capecitabin ist für die Behandlung von Patienten mit Brustkrebs angezeigt, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nach Versagen einer zytotoxischen Chemotherapie.

Die vorherige Chemotherapie muss ein Anthracyclin enthalten haben. Nicht-kleinzelliger Bronchialkarzinom TAXOTERE ist indiziert zur Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom nach Versagen einer vorherigen Chemotherapie.

Docetaxel in Kombination mit Cisplatin ist für die Behandlung von Krebspatienten mit nicht-kleinzelligem Lungen inoperablen angegeben, lokal fortgeschrittener oder metastasiertem, die zuvor keine Chemotherapie für diesen Zustand erhalten.

Prostatakarzinom:

TAXOTERE in Kombination mit Prednison oder Prednisolon ist in der Therapie von Patienten Koncomarzinom der hormonrefraktären metastasierten Prostata angezeigt.

Magenadenokarzinom:

Docetaxel in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil ist für die Behandlung von Patienten mit metastasiertem Adenokarzinom des Magens einschließlich Adenokarzinomen des gastroösophagealen Übergangs angegeben, die zuvor noch keine Chemotherapie gegen ihre metastasierte Erkrankung erhalten.

Kopf-Hals-Krebs:

TAXOTERE in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil für die Induktionstherapie von Patienten mit Karzinomen in lokal fortgeschrittenem Plattenepithelkarzinom des Kopfes und des Halses angedeutet ist.

04.2 Dosierung und Art der Anwendung

Die Anwendung von Docetaxel sollte bei der Verwendung von Anti-Krebs-Chemotherapie qualifiziert unter der aufgeführt eines Arztes verabreicht werden nur spezialisiert auf Einheiten beschränkt werden (siehe Abschnitt 6.6) bei der Verabreichung von zytotoxischen Chemotherapie und es sollte.

Empfohlene Dosis:

Für Brustkrebs, Lungenkrebs nicht-kleinzelligen, Magen- und Kopf- und Halskrebs, kann verwendet werden, es sei denn, kontra, Prämedikation, bestehend aus einem oralen Kortikosteroid, wie Dexamethason 16 mg / Tag (zB 8 mg BID) für 3 Tage ab 1 Tag vor der Docetaxel-Verabreichung (siehe Abschnitt 4.4). Die prophylaktische G-CSF kann das Risiko von hämatologischen Toxizitäten zu reduzieren verwendet werden.

Prostatakrebs ist die gleichzeitige Verwendung von Prednison oder Prednisolon die empfohlene Prämedikation oral 12 Stunden oral Dexamethason 8 mg, gegeben 3 Stunden und 1 Stunde vor der Infusion von Docetaxel (siehe Abschnitt 4.4).

Docetaxel wird als Infusion verabreicht, die alle drei Wochen eine Stunde lang anhält.

Brustkrebs:

Zur adjuvanten Behandlung von Brustkrebs betätigbare node-positiver und node-negativer, die empfohlene Dosis von Docetaxel von 75 mg / m2, in 1 Stunde verabreicht, nachdem 50 mg / m2 und Cyclophosphamid 500 mg / m2 alle 3 Wochen für 6-Zyklen Doxorubicin (TAC-Schema) (siehe auch Anpassungen während der Behandlung Dosis).

Für die Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs beträgt die empfohlene Dosierung von Docetaxel-Monotherapie 100 mg / m2. In der Erstlinientherapie, Docetaxel 75 mg / m2 in Kombination mit Doxorubicin (50 mg / m2) verabreicht.

In Kombination mit Trastuzumab beträgt die empfohlene Dosierung von Docetaxel 100 mg / m2 alle drei Wochen, mit wöchentlich verabreicht Zu. In der Aufzeichnungsstudie wurde die anfängliche Docetaxel-Infusion am Tag nach der ersten Verabreichung von Trastuzumab begonnen. Die nachfolgenden Docetaxel Dosen wurden sofort nach Beendigung der Trastuzumab Infusion verabreicht wird, wenn die vorhergehende Dosis von Trastuzumab gut vertragen wurde. siehe Dosierung und Verabreichung von Trastuzumab die Zusammenfassung der Produktmerkmale von Trastuzumab.

In Kombination mit Capecitabin beträgt die empfohlene Dosierung von Docetaxel 75 mg / m2 alle drei Wochen, kombiniert mit Capecitabin bei 1250 mg / m2 zweimal täglich (innerhalb von 30 Minuten nach einer Mahlzeit) für 2 Wochen, gefolgt von einem Intervall von 1 Woche. Für die Berechnung von Capecitabin entsprechend der Körperoberfläche Dosis, die Zusammenfassung der raratteristiche Capecitabin Produkt.

Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs:

Bei Patienten, die keine Chemotherapie für Lungenkrebs nicht-kleinzelligen, die empfohlene Dosierung ist Docetaxel 75 mg / m2, unmittelbar gefolgt von Cisplatin 75 mg / m2 über 30-60 Minuten erhalten haben. Für die Behandlung nach Versagen einer vorausgegangenen Chemotherapie auf Platinbasis, beträgt die empfohlene Dosis 75 mg / m2 in Monotherapie.

Prostatakarzinom:

Die empfohlene Dosierung von Docetaxel beträgt 75 mg / m2. Prednison oder Prednisolon 5 mg oral zweimal täglich wird für die Dauer der Behandlung gegeben (siehe Abschnitt 5.1).

Magenadenokarzinom:

Die empfohlene Dosis von Docetaxel von 75 mg / m2 Infusion über eine Stunde, gefolgt von Cisplatin 75 mg / m2, intravenöser Infusion von 1-3 Stunden (jeweils am Tag 1), gefolgt von 5-Fluoruracil 750 mg / m2 täglich für 5 Tage durch kontinuierliche Infusion über 24 Stunden gegeben, von dem Ende der Cisplatin-Infusion. Die Behandlung wird alle drei Wochen wiederholt. Patienten sollten eine Prämedikation mit Antiemetika und ausreichender Hydratation für die Cisplatin-Verabreichung erhalten.

Eine Prophylaxe mit G-CSF sollte durchgeführt werden, um das Risiko einer hämatologischen Toxizität zu verringern (siehe auch Dosisanpassung während der Behandlung).

Kopf-Hals-Krebs:

Patienten sollten Antiemetika als Prämedikation und ausreichende Hydratation erhalten (vor und nach der Cisplatin-Verabreichung). Die Prophylaxe mit G-CSF kann so erfolgen, dass das Risiko einer hämatologischen Toxizität gemindert wird. Alle mit Docetaxel aus den Studien TAX 323 und TAX 324 behandelten Patienten erhielten eine Antibiotikaprophylaxe.

Chemotherapie, gefolgt von einer Strahlentherapie Induktion (TAX 323):

Bei der Induktionstherapie von Patienten mit Plattenepithelkarzinom lokal fortgeschrittenen und inoperablen Kopfes und Halses (SCCHN), beträgt die empfohlene Dosis von Docetaxel von 75 mg / m2 als Infusion 1 Stunde, gefolgt von Cisplatin 75 mg / m2 pro über 1 Stunde am Tag 1, 5-Fluorouracil 750 mg / m2 pro Tag als kontinuierliche Infusion von 24 h bis 5 Tage. Dieses Dosierungsschema wird alle 3 Wochen für 4 Zyklen verabreicht. Nach der Chemotherapie müssen die Patienten eine Strahlentherapie erhalten.

Induktionschemotherapie gefolgt von Chemoradiotherapie (TAX 324):

Bei der Induktionstherapie von Patienten mit lokal fortgeschrittenem Karzinom des Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinom (SCCHN) (technisch inoperablen, geringe Wahrscheinlichkeit einer chirurgischen Heilung und angestrebter Organerhalt), um die empfohlene Dosierung von Docetaxel 75 mg / m2 als intravenöse Infusion von 1 Stunde am Tag 1 von Cisplatin 100 mg gefolgt / m2 als Infusion über 30 Minuten bis 3 Stunden, gefolgt von 5-Fluorouracil 1000 mg / m2 pro Tag verabreicht wird, verabreicht durch kontinuierliche Infusion über 1-4 Tage. Dieser Dosierungsplan wird alle drei Wochen für drei Zyklen gegeben. Nach der Chemotherapie müssen die Patienten eine Chemo-Strahlentherapie erhalten.

Bezüglich Veränderungen der Dosis von 5-Fluorouracil und Cisplatin siehe die spezifische Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels. Dosisanpassung während der Behandlung:

General.

Docetaxel sollte verabreicht werden, wenn die Neutrophilenzahl³ 1500 Zellen / mm3.

Bei Patienten, die manifestiert haben, während der Therapie mit Docetaxel sollte febrile Neutropenie, Neutrophilenzahl <500 / mm3 für mehr als eine Woche, um schwere oder kumulative Hautreaktionen oder eine schwere periphere Neuropathie, die Docetaxel-Dosis von 100 mg reduziert werden / m2 75 mg / m2 und / oder 75 bis 60 mg / m². Wenn, bei 60 mg / m²Wenn der Patient diese Reaktionen weiterhin zeigt, sollte die Behandlung abgebrochen werden.

Adjuvante Therapie bei Brustkrebs:

Bei Patienten, die eine adjuvante Therapie mit Docetaxel, Doxorubicin und Cyclophosphamid (TAC) für Brustkrebs erhalten, sollte eine primäre Prophylaxe mit G-CSF in Betracht gezogen werden. Bei Patienten mit febrile Neutropenie und / oder Neutropenie-Infektion der Docetaxel-Dosis präsentieren sollte in allen nachfolgenden Zyklen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8) auf 60 mg / m2 reduziert werden. Bei Patienten mit Stomatitis Grad 3 oder 4 sollte die Dosis auf 60 mg / m2 reduziert werden.

In Verbindung mit Cisplatin:

Für Patienten, die ursprünglich mit Docetaxel 75 mg / m2 in Kombination mit Cisplatin behandelt und die tiefste Thrombozyten während der vorherigen Behandlungs zählen ist <25.000 Zellen / mm3 oder bei Patienten, der febrile Neutropenie oder bei Patienten mit schwerer Toxizität nicht hämatologisch sollte die Dosis von Docetaxel in den nachfolgenden Zyklen auf 65 mg / m2 reduziert werden. Für Cisplatin-Dosisanpassungen siehe die entsprechende Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels.

In Verbindung mit Capecitabin:

Zur Anpassung der Capecitabin-Dosis siehe Capecitabin-Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels.

Bei Patienten, die das erste Mal einer Grad-2-Toxizität entwickeln, die zum Zeitpunkt der nächsten Docetaxel / Capecitabin-Behandlung bestehen bleibt, soll die Behandlung verzögert werden, bis auf Grad 0-1 erreicht, und dann bei 100% der ursprünglichen Dosis wieder aufzunehmen.

Bei Patienten, die das zweite Mal eine Grad-2-Toxizität oder das erste Mal eine Grad 3 Toxizität zu irgendeinem Zeitpunkt während des Behandlungszyklus entwickeln, sollte die Behandlung verzögert werden, bis auf Grad 0-1 gelöst, und dann Behandlung wieder aufnehmen mit Docetaxel 55 mg / m².

Bei einem späteren Auftreten von Toxizität oder einer Toxizität des Grades 4 die Docetaxel-Therapie abbrechen.

Zu Veränderungen der Trastuzumab-Dosis siehe die Zusammenfassung der Produkteigenschaften von Trastuzumab.

In Verbindung mit Cisplatin und 5-Fluorouracil:

Wenn Sie eine Episode von febrile Neutropenie, verlängerte Neutropenie oder Neutropenie-Infektion erfahren tritt trotz der Verwendung von G-CSF, sollte die Docetaxel-Dosis von 75 bis 60 mg / m2 reduziert werden. Wenn nachfolgende Episoden komplizierter Neutropenie auftreten soll die Dosis von Docetaxel von 60 auf 45 mg / m2 reduziert werden. Im Fall einer Thrombozytopenie 1.500 Zellen / mm3 und Blutplättchen Rückkehr zu> 100.000 Zellen / mm3. Bei fortbestehenden Toxizitäten die Behandlung abbrechen (siehe Abschnitt 4.4). Empfohlene Dosis Modifikationen für Toxizitäten bei Patienten mit Docetaxel in Kombination mit Cisplatin behandelt und 5-Fluorouracil (5-FU):

Toxizität	Dosisanpassung
Grad 3 Durchfall	Erste Episode: Reduzieren Sie die 20% 5-FU-Dosis
Grad 4 Durchfall	Zweite Episode: Dosis von Docetaxel und 5% FU um 20% reduzieren
Erste Episode: Reduzieren Sie Dosen von 20% 5-FU Docetaxel
Zweite Episode: Behandlung beenden
Grad 3 / Mukositis Stomatitis	Erste Episode: Reduzieren Sie die 20% 5-FU-Dosis
	Zweite Episode: Stoppen Sie nur die 5-FU in allen folgenden Zyklen
Dritte Episode: Reduzierung der Dosis von Docetaxel um 20%
Stomatitis Grad 4 / Mukositis	Erste Episode: Stoppen Sie die 5-FU nur in allen Zyklen
Zweite Episode: Reduzieren Sie die Dosis von Docetaxel um 20%

Zu Veränderungen der Dosis von Cisplatin und 5-Fluorouracil siehe spezifische Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels.

In der zulassungs SCCHN bei Patienten, die eine komplizierte Neutropenie auftrat (einschließlich verlängerte Neutropenie, febrile Neutropenie oder Infektion), es hat die Verwendung von G-CSF vorgeschlagen worden, als Prophylaxe zur Verfügung zu stellen (z. B. 6-15 Tage) in allen nachfolgenden Zyklen.

Spezielle Populationen:

Patienten mit Leberinsuffizienz:

Auf der Grundlage der pharmakokinetischen Daten mit Docetaxel bei 100 mg / m2 als eine einzige Behandlung bei Patienten mit deren Transaminasen (ALT und / oder AST) größer ist als das 1,5-fache der Obergrenze des Normalbereichs und mit alkalischer Phosphatase von mehr als 2,5-mal verabreicht Bei der oberen Normgrenze beträgt die empfohlene Docetaxel-Dosis 75 mg / m2 (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Für Patienten mit einem Serum mehr als die Obergrenze des Normalbereiches und / oder ALT und AST> 3,5fache die ULN größer als 6-fachte die normale Obergrenze, verbunden mit alkalischer Phosphatase kann keine Verringerung der Dosis empfohlen werden Bilirubin und Docetaxel ist nicht muss verabreicht werden, außer in den Fällen, in denen dies genau angegeben ist.

Das 1,5-fache der normalen oberen Grenze, die mit einem Wert der alkalischen Phosphatase von> 2,5 mal der normalen oberen Grenze und einem Bilirubinwert> 1 mal der normalen oberen Grenze verbunden ist; Für diese Patienten kann keine Dosisreduktion empfohlen werden, und Docetaxel sollte nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist ausdrücklich angezeigt. Es liegen keine Daten für Patienten mit Leberfunktionsstörung vor, die in Kombination mit Docetaxel in Kombination mit anderen Indikationen behandelt wurden.

Pädiatriepopulation:

Die Sicherheit und Wirksamkeit von TAXOTERE bei Nasopharynxkarzinomen bei Kindern im Alter von 1 Monat bis unter 18 Jahren wurde nicht nachgewiesen.

Es liegen keine Daten über die Verwendung von Docetaxel in der pädiatrischen Population in den Indikationen Brustkrebs, Lungenkrebs nicht-kleinzelligen, Prostatakrebs, Magenkarzinom und Kopf- und Halskrebs, ohne Nasen-Rachen-Karzinom Typ II und III weniger differenziert.

Ältere.

In Bezug auf die Pharmakokinetik der Bevölkerung gibt es keine speziellen Anweisungen für die Anwendung bei älteren Menschen.

In Kombination mit Capecitabin für Patienten ab 60 Jahren wird eine Dosisreduktion um 75% empfohlen (siehe Capecitabin-Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels).

04.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

Docetaxel sollte nicht bei Patienten mit einer anfänglichen Neutrophilen von <1.500 Zellen / mm3 angewendet werden.

Docetaxel sollte nicht bei Patienten mit schweren Leberinsuffizienz eingesetzt werden, da es keine Daten verfügbar ist (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Kontraindikationen für andere Medikamente gelten auch in Kombination mit Docetaxel.

04.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Es sei denn, kontra, für Krebserkrankungen der Brust und Lunge nicht-kleinzelligen Prämedikation mit oralen Kortikosteroiden, wie Dexamethason 16 mg pro Tag (z. B. 8 mg BID) für 3 Tage, am Tag vor der Verabreichung von Docetaxel gestartet wird, kann die Verringerung ‚Häufigkeit und Schwere von Flüssigkeitsretention sowie die Schwere von Überempfindlichkeitsreaktionen. Prostatakrebs ist die Prämedikation oral Dexamethason 8 mg, 12 Stunden, 3 Stunden und 1 Stunde vor der Infusion von Docetaxel (siehe Abschnitt 4.2).

Hämatologie:

Neutropenie ist die häufigste Nebenwirkung von Docetaxel. Der Neutrophilen-Nadir erschien nach 7 Tagen (Mittelwert) bei stark vorbehandelten Patienten aber dieses Intervall verkürzt werden kann. Bei allen Patienten, die mit Docetaxel behandelt werden, sollte die Überwachung von kompletten durchgeführt häufig werden. Die Patienten sollten nicht erneut mit Docetaxel behandelt werden, bis der Wert der Neutrophilen wieder erreicht ist³ 1.500 Zellen / mm3 (siehe Abschnitt 4.2).

Bei schwerer Neutropenie (<500 Zellen / mm3 für sieben oder mehr Tage) während der Behandlung mit Docetaxel wird eine Dosisreduktion in nachfolgenden Therapiezyklen oder die Anwendung entsprechender symptomatischer Maßnahmen empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten mit Docetaxel in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil (TCF) behandelt, fieberhafte Neutropenie und neutropenischen Infektion trat bei niedrigeren Raten, wenn Patienten G-CSF Prophylaxe erhalten. Patienten mit TCF behandelt werden, sollten prophylaktisch G-CSF erhalten das Risiko einer komplizierten Neutropenie (febrile Neutropenie, verlängerte Neutropenie oder Neutropenie-Infektion) zu mildern. Patienten TCF erhalten, sollten engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Bei Patienten mit Docetaxel in Kombination mit Doxorubicin und Cyclophosphamid (TAC-Schema), fiebriger Neutropenie und / oder neutropenischen Infektion behandelt trat bei niedrigeren Raten, wenn Patienten primären G-CSF erhalten. Die primären Prophylaxe mit G-CSF muss bei Patienten in Betracht gezogen werden, die für Brustkrebs mit TAC adjuvante Therapie erhält das Risiko einer komplizierten Neutropenie (febrile Neutropenie, verlängerte Neutropenie oder Neutropenie-Infektion) zu mildern. Patienten TAC erhalten, sollten engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Überempfindlichkeitsreaktionen:

Die Patienten sollten engmaschig auf mögliche Auftreten von Überempfindlichkeitsreaktionen vor allem während der ersten und zweiten Infusionen überwacht. Innerhalb von wenigen Minuten nach der Infusion von Docetaxel Ausgangsüberempfindlichkeitsreaktionen auftreten kann, daher müssen sie zur Verfügung stehende Mittel für die Behandlung von Blutdruckabfall und Bronchospasmen gehalten werden. Wenn Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten, leichte Symptome wie Hitzewallungen oder lokalisierte Hautreaktionen keine Unterbrechung der Therapie erfordern. Jedoch schwere Reaktionen, wie schwere Hypotonie, Bronchospasmus, oder generalisierte Hautausschläge / Erytheme auf das sofortige Absetzen von Docetaxel und eine geeignete Therapie. Patienten, die schweren Überempfindlichkeitsreaktionen sollten nicht Docetaxel wieder werden.

Hautreaktionen:

Sie wurden Lokalisierte Hautrötung der Extremitäten beobachtet (Handflächen und Fußsohlen) mit von Abschuppung gefolgt Ödem. schwere Symptome haben wie Eruptionen, gefolgt von Schuppung berichten solche worden, die mit Docetaxel zur Unterbrechung oder Abbruch der Behandlung führen (siehe Abschnitt 4.2).

Flüssigkeitsretention:

Patienten mit schweren Flüssigkeitseinlagerungen wie Pleuraerguss, Perikarderguss oder Ascites sollten streng überwacht werden.

Patienten mit Leberfunktionsstörung:

Bei Patienten, die mit Docetaxel in einer Dosis von 100 mg / m2 als Monotherapie behandelt wurden, die Serumtransaminasen (ALT und / oder AST) höher als das 1,5-fache der normalen oberen Grenze bei gleichzeitiger alkalischer Phosphatase-Spiegel im Serum von mehr als 2,5-fach haben Im oberen Normalbereich besteht ein höheres Risiko für die Entwicklung schwerer Nebenwirkungen wie toxischer Tod einschließlich Sepsis und gastrointestinale Blutungen, die tödlich sein können, febrile Neutropenie, Infektionen, Thrombozytopenie, Stomatitis und Asthenie. Daher sollte bei Patienten mit erhöhten Leberfunktionstests die empfohlene Dosis von Docetaxel 75 mg / m2 betragen und Leberfunktionstests sollten vor Beginn der Behandlung und vor jedem Zyklus durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten, die Serum-Bilirubin größer als die ULN und / oder ALT und AST größer ist als das 3,5-fache der oberen Normalwerte und alkalische Phosphatase 6-fache der normalen Obergrenze empfehlen kann keine Dosisreduktion haben und Docetaxel sollte nicht verwendet werden, wenn dies unbedingt angegeben.

Das 1,5-fache der normalen oberen Grenze, die mit einem Wert der alkalischen Phosphatase von> 2,5 mal der normalen oberen Grenze und einem Bilirubinwert> 1 mal der normalen oberen Grenze verbunden ist; für diese Patienten können keine Dosisreduktion empfohlen und Docetaxel nicht verwendet werden sollten, es sei denn streng angegebenen Daten bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion von Docetaxel in Kombination in den anderen Indikationen behandelt zur Verfügung stehen.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion:

Es liegen keine Daten bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion mit Docetaxel behandelt.

Nervensystem:

Die Entwicklung schwerer peripherer Neuropathien eine Reduzierung der Dosis erfordert (siehe Abschnitt 4.2).

Kardiotoxizität:

Herzinsuffizienz wird bei Patienten behandelt mit Docetaxel in Kombination mit Trastuzumab, insbesondere nach Anthrazyklin-haltige Chemotherapie (Doxorubicin oder Epirubicin) beobachtet worden.

Dies wurde festgestellt, mittelschwerer bis schwerer sein und zum Tod führt (siehe Abschnitt 4.8) in Verbindung gebracht worden.

Wenn Patienten für eine Behandlung mit Docetaxel in Kombination sind, sollten sie eine Basisherz Beurteilung unterziehen. Die Herzfunktion sollte während der Therapie weiter überwacht werden (z. B. alle drei Monate) der Patienten zu identifizieren, die eine kardiale Dysfunktion entwickeln.Weitere Einzelheiten sind der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von Trastuzumab.

Sonstiges:

Empfängnisverhütende Maßnahmen müssen während der Behandlung für Männer und für Frauen und für Männer mindestens sechs Monate nach Beendigung der Therapie (siehe Abschnitt 4.6) entnommen werden.

Zusätzliche Vorsichtsmaßnahmen für die adjuvante Behandlung von Brustkrebs.

Komplizierte Neutropenie:

Für Patienten, die eine komplizierte Neutropenie (verlängerte Neutropenie, febrile Neutropenie oder Infektion) auftreten, sollten die Therapie mit G-CSF und eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Gastrointestinale unerwünschte Ereignisse:

Symptome wie Bauchschmerzen und Druckempfindlichkeit, Fieber, Durchfall, mit oder ohne Neutropenie, können frühe Manifestationen von schwerer Magen-Darm-Toxizität sein und sollen umgehend untersucht und behandelt werden.

Herzinsuffizienz:

Die Patienten sollten während der Therapie und Nachbeobachtung auf Symptome, die auf Herzinsuffizienz zurückzuführen sein können, geachtet werden.

Leukämie:

Bei Patienten mit Docetaxel, Doxorubicin und Cyclophosphamid (TAC) behandelt wird, erfordert das Risiko einer verzögerten Myelodysplasie oder myeloischer Leukämie hämatologischen Follow-up.

Patienten mit 4 oder mehr positiven Lymphknoten:

Das Nutzen-Risiko-Verhältnis für TAC bei Patienten mit 4+ Knoten wurde nicht vollständig in der Zwischenanalyse definiert (siehe Abschnitt 5.1).

Ältere Patienten:

Begrenzte Daten sind auf Patienten, die älter als 70 Jahre zur Verfügung mit Docetaxel in Kombination mit Doxorubicin und Cyclophosphamid behandelt.

In einer Studie über Prostatakrebs Von den 333 Patienten, die mit Docetaxel alle drei Wochen behandelt wurden 209 im Alter von weniger als 65 Jahren und 68 Patienten waren älter als 75 Jahre. Bei Patienten, die mit Docetaxel behandelten alle drei Wochen, die Inzidenz von verwandten Nagelveränderungen auf das Medikament bei Patienten im Alter von mehr als 65 Jahren war höher um mehr als 10% im Vergleich zu jüngeren Patienten. Die Häufigkeit von Fieber, Durchfall, Appetitlosigkeit und peripheren Ödeme trat bei Medikamente bei Patienten im Alter von weniger als 75 Jahren höher war um mehr als 10% im Vergleich zu Patienten, die jünger als 65 Jahre alt ist.

Unter den 300 (221 Patienten in der Phase-III-Studie und 79 in der Phase-II-Studie) behandelten Patienten mit Docetaxel in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluoruracil in der Studie Magenkrebses, waren 74 65 oder mehr Jahre und 4 hatten 75 oder mehr Jahre. Die Inzidenz schwerer unerwünschter Ereignisse war bei älteren Patienten höher als bei jüngeren. Die Häufigkeit unerwünschter Ereignisse war bei älteren Patienten höher als bei jüngeren Patienten. Das Auftreten der folgenden Nebenwirkungen (alle Noten): Lethargie, Stomatitis, aufgetreten neutropenischen Infektion bei einer Frequenz von> 10% bei Patienten mit 65 oder mehr Jahren im Vergleich zu jüngeren Patienten. Ältere Patienten, die mit TCF behandelt wurden, sollten sehr sorgfältig überwacht werden.

04.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und andere Wechselwirkungen

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass der Metabolismus von Docetaxel kann durch die gleichzeitige Verabreichung von Verbindungen modifiziert werden, Induzierung oder Hemmung von Cytochrom P450-3A oder die durch metabolisiert werden (und damit das Enzym kompetitiv hemmen kann), wie Ciclosporin, Terfenadin, Ketoconazol, Erythromycin und Troleandomycin. Daher sollte bei der gleichzeitigen Behandlung von Patienten mit solchen Arzneimitteln Vorsicht walten gelassen werden, da möglicherweise größere Wechselwirkungen auftreten können.

Docetaxel ist stark Proteinen (> 95%). Obwohl es nicht speziell die möglichen in vivo Interaktion von Docetaxel gleichzeitig verabreichten Medikamente, in vitro Wechselwirkungen mit fest gebundenen Arzneimitteln an Proteinen wie Erythromycin, Diphenhydramin, Propanolol, Propafenon, Phenytoin, Salicylat, Sulfamethoxazol und Natriumvalproat nicht gezeigt Einflüsse auf suchte Docetaxel-Bindung an Proteine. Außerdem verändert Dexamethason die Proteinbindung von Docetaxel nicht. Die Docetaxel hat keinen Einfluss auf die Bindung von digitossina.La Pharmakokinetik von Docetaxel, Doxorubicin und Cyclophosphamid wurden nicht beeinflusst ihre gleichzeitige Verabreichung. Daten, die durch eine einzige unkontrollierte Studie begrenzt sind, scheinen auf eine Wechselwirkung zwischen Docetaxel und Carboplatin hinzudeuten. Bei Verwendung in Kombination mit Docetaxel war die Carboplatin-Clearance etwa 50% höher als die zuvor für die Monotherapie verwendeten Werte.

Die Pharmakokinetik von Docetaxel in Gegenwart von Prednison bei Patienten mit metastasierendem Prostatakrebs untersucht. Docetaxel wird durch CYP3A4 metabolisiert und Prednison verursacht die Induktion von CYP3A4. Es wurde kein statistisch signifikanter Effekt von Prednison auf die Pharmakokinetik von Docetaxel beobachtet.

Docetaxel ist bei Patienten mit Vorsicht angewendet werden, die gleichzeitig sind ein potenter Inhibitor von CYP3A4 nehmen (z. Protease-Inhibitoren wie Ritonavir, Azol-Antimykotika wie Ketoconazol oder Itraconazol). Eine Interaktionsstudie bei Patienten durchgeführt, Ketoconazol und Docetaxel erhalten, zeigte, dass die Clearance von Docetaxel um die Hälfte von Ketoconazol reduziert wurde, wahrscheinlich, weil der Stoffwechsel von Docetaxel CYP3A4 als wichtiger Stoffwechselweg beinhaltet. Es kann eine reduzierte Toleranz gegenüber Docetaxel, auch bei niedrigeren Dosen.

04.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Es liegen keine Informationen zur Anwendung von Docetaxel bei Schwangeren vor. In Studien an Ratten und Kaninchen ist Docetaxel embryotoxisch und fetotoxisch und verringert die Fertilität bei Ratten. Wie bei anderen zytotoxischen Arzneimitteln kann Docetaxel bei Schwangeren zu fetalen Schäden führen. Aus diesem Grund sollte Docetaxel nicht an schwangere Frauen verabreicht werden, es sei denn, es ist eindeutig angegeben.

Frauen im gebärfähigen Alter / Empfängnisverhütung:

Frauen im gebärfähigen Alter Docetaxel erhalten, sollten zu vermeiden, schwanger zu beraten, und sofort informieren Sie Ihren Arzt, wenn dies geschieht.

Während der Behandlung sollte eine wirksame Verhütungsmethode angewendet werden.

In nicht-klinischen Studien hat Docetaxel genotoxische Wirkungen und kann die männliche Fertilität beeinträchtigen (siehe Abschnitt 5.3). Daher mit Docetaxel Männern, die behandelt werden, ein Kind während und bis zu 6 Monaten nach der Behandlung nicht zu Vater beraten und Beratung vor der Behandlung auf der Konservierung von Spermien zu suchen.

Das Stillen:

Docetaxel ist eine lipophile Substanz, es ist jedoch nicht bekannt, ob sie in die Muttermilch übergeht. Aufgrund des möglichen Auftretens von Nebenwirkungen beim Säugling sollte das Stillen während der Behandlung mit Docetaxel unterbrochen werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

04.8 Nebenwirkungen

Nebenwirkungen, die möglicherweise oder wahrscheinlich im Zusammenhang mit der Verabreichung von Docetaxel stehen, wurden erhalten in:

1312 und 121 Patienten, die 100 mg / m erhielten² und 75 mg / m² von Docetaxel jeweils als Monotherapie.

258 Patienten, die Docetaxel in Kombination mit Doxorubicin erhielten.

406 Patienten, die Docetaxel in Kombination mit Cisplatin erhielten.

92 Patienten wurden mit Docetaxel in Kombination mit Trastuzumab behandelt.

255 Patienten, die Docetaxel in Verbindung mit Capecitabin erhielten.

332 Patienten, die Docetaxel in Kombination mit Prednison oder Prednisolon erhielten (klinisch relevante behandlungsbedingte Nebenwirkungen werden vorgestellt).

1276 Patienten (744 bzw. 532 in TAX 316 und GEICAM 9805) erhielten Docetaxel in Kombination mit Doxorubicin und Cyclophosphamid (klinisch relevante behandlungsbedingte Nebenwirkungen werden dargestellt).

300 Patienten mit Adenokarzinom des Magens (221 in der Phase-III-Studie und 79 in der Phase-II-Studie) behandelt mit Docetaxel in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil (es gab klinisch wichtige Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Behandlung).

174 Patienten mit Kopf-Hals-Tumoren, die mit Docetaxel in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil behandelt wurden (klinisch bedeutsame Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Behandlung sind aufgetreten).

Diese Reaktionen wurden mit den NCI Common Toxicity Criteria-Kriterien (Grad 3 = G3, Grad 3 -4 = G3 / 4, Grad 4 = G4) und mit den Begriffen COSTART und MedDRA beschrieben. Die Frequenzen sind definiert als:

sehr häufig (≥ 1/10); häufig (von ≥ 1/100 bis <1/10); ungewöhnlich (von ≥ 1 / 1.000 bis <1/100); selten (von ≥ 1 / 10.000 bis <1 / 1.000); sehr selten (<1 / 10.000), nicht bekannt (kann aufgrund der verfügbaren Daten nicht geschätzt werden).

Innerhalb jeder Häufigkeitsklasse werden unerwünschte Wirkungen in absteigender Reihenfolge der Schwere angezeigt.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen während der Anwendung von Docetaxel allein sind: Neutropenie (reversibel und nicht kumulativ; mittlerer Tag bis Nadir war Tag 7 und mittlere Dauer schwerer Neutropenie (<500 Zellen / mm3) war 7 Tage ), Anämie, Alopezie, Übelkeit, Erbrechen, Stomatitis, Durchfall und Asthenie. Die Schwere der Nebenwirkungen von Docetaxel kann erhöht sein, wenn Docetaxel zusammen mit anderen Chemotherapeutika verabreicht wird.

Für die Assoziation mit Trastuzumab wurden die unerwünschten Ereignisse (alle Grade) in Prozent 10% angegeben. Es wurde mit Trastuzumab eine erhöhte Inzidenz der schweren Nebenwirkungen (40% vs 31%) und unerwünschter Ereignisse von Grad 4 (34% vs 23%) in der Gruppe in Kombination behandeln im Vergleich zur Monotherapie mit Docetaxel. Für die Kombination mit Capecitabin werden sie unerwünschte Effekte die häufigste Behandlung (≥ 5%) bezogen in einer klinischen Phase-III-Studie bei Patienten mit Brustkrebs nach Versagen einer Therapie mit Anthrazyklinen beobachtet (siehe die Zusammenfassung der Produktmerkmale Capecitabin).

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei Docetaxel häufig beobachtet:

Erkrankungen des Immunsystems:

Überempfindlichkeitsreaktionen traten gewöhnlich innerhalb weniger Minuten nach Beginn der Docetaxelinfusion auf und waren im Allgemeinen leicht bis mäßig. Die am häufigsten berichteten Symptome waren Hitzewallungen, Hautausschlag mit oder ohne Juckreiz, Engegefühl in der Brust, Rückenschmerzen, Dyspnoe und Fieber oder Schüttelfrost. Schwerwiegende Reaktionen waren durch Hypotonie und / oder Bronchospasmus oder generalisierten Hautausschlag / Erythem gekennzeichnet (siehe Abschnitt 4.4).

Erkrankungen des Nervensystems:

Die Entwicklung einer schweren peripheren Neurotoxizität erfordert eine Dosisreduktion (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Leichte bis mittelschwere sensorineurale Zeichen sind durch Parästhesien, Dysästhesien oder Schmerzen einschließlich Brennen gekennzeichnet. Neuromotorische Ereignisse sind hauptsächlich durch Schwäche gekennzeichnet.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:

Reversible Hautreaktionen, die im allgemeinen als leicht bis mäßig angesehen werden, wurden beobachtet. Die Reaktionen wurden durch einen Ausschlag einschließlich lokalisierter Eruptionen in erster Linie auf die Füße und Hände (einschließlich schwerer Hand und Fuß-Syndrom) charakterisiert, sondern auch auf die Arme, das Gesicht oder Thorax, häufig verbunden mit Juckreiz. Die Ausbrüche traten im Allgemeinen innerhalb einer Woche nach der Infusion von Docetaxel auf. Seltener berichteten schwere Symptome wie Ausbrüche von Abschuppung gefolgt, die nur selten führen zur Unterbrechung oder das Absetzen der Behandlung (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Es wurden schwerwiegende Veränderungen am Nagel berichtet, die durch Hypopigmentierung oder Hyperpigmentierung, manchmal Schmerzen und Onycholyse gekennzeichnet waren.

Systemische Störungen und Bedingungen im Zusammenhang mit dem Ort der Verabreichung:

Die Reaktionen an der Infusionsstelle waren im Allgemeinen mild und waren durch Hyperpigmentierung, Entzündung, Rötung und Trockenheit der Haut, Phlebitis oder Extravasation, "Zunahme der Permeabilität" der Vene gekennzeichnet.

Flüssigkeitsretention einschließlich Fälle von peripheren Ödemen und seltener Fälle von Pleuraerguss, Perikard, Aszites und Gewichtszunahme. Periphere Ödeme treten gewöhnlich ab den unteren Extremitäten auf und können mit einer Gewichtszunahme von 3 oder mehr kg verallgemeinert werden. Die Wasserretention ist kumulativ nach Inzidenz und Intensität (siehe Abschnitt 4.4).

TAXOTERE 100 mg / m2 in Monotherapie

Klassifizierung für Systeme und Organe nach MedDRA	Sehr häufige Nebenwirkungen	Häufige Nebenwirkungen	Gelegentliche Nebenwirkungen
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Infektionen (5,7% G3 / 4 einschließlich Sepsis und Lungenentzündung, tödlich in 1,7%)	Infektionen im Zusammenhang mit G4-Neutropenie (G3 / 4 4,6%)
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Neutropenie (G4 76,4%), Anämie (G3 / 4 8,9%), fiebrige Neutropenie	Thrombozytopenie (G4 0,2%)
Erkrankungen des Immunsystems	Überempfindlichkeit (G3 / 4 5,3%)
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	Magersucht
Erkrankungen des Nervensystems	Periphere sensorische Neuropathie (G3 / 4 4,1%), periphere motorische Neuropathie (G3 / 4 4%), Dysgeusie (schweres 0,07%)
Herzerkrankungen		Arrhythmie (G3 / 4 0,7%)	Herzversagen
Gefäßerkrankungen		Hypotonie, Bluthochdruck, Blutungen
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Dyspnoe (schwer 2,7%)
Gastrointestinale Störungen	Stomatitis (G3 / 4: 5,3%), Durchfall (G3 / 4 4%), Übelkeit (G3 / 4 4%), Erbrechen (G3 / 4% 3)	Verstopfung (schweres 0,2%), Unterleibsschmerzen (schweres 1%), gastrointestinale Blutungen (schwere 0,3%)	Ösophagitis (schwer 0,4%)
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Alopezie, Hautreaktion (G3 / 4 5,9%) Nagelerkrankungen (schweres 2,6%)
Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes	Myalgie (schwer 1,4%)	Arthralgie
Systemische Störungen und Bedingungen in Bezug auf den Ort der Verabreichung	Flüssigkeitsretention (stark 6,5%), Asthenie (schwer 11,2%), Schmerzen	Reaktionen an der Infusionsstelle, nicht kardiale Brustschmerzen (schwer 0,4%)
Diagnostische Untersuchungen		Bilirubin-Anstieg G3 / 4 (z 5%), erhöhte alkalische Phosphatase Blut G3 / 4 (<4%), AST G3 / 4 Zunahme (<3%), ALT erhöht G3 / 4 (<2%)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems.

Selten: Blutungsepisoden im Zusammenhang mit Thrombozytopenie Grad 3/4.

Erkrankungen des Nervensystems.

Reversibilität Daten gehören zu 35,3% der Patienten zur Verfügung, die bei 100 mg / m2 in Monotherapie eines Neurotoxizität Behandlung mit Docetaxel entwickelt. Die Ereignisse waren innerhalb von 3 Monaten spontan reversibel.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes.

Sehr selten: ein Fall von nicht reversiblen Alopezie am Ende der Studie. 73% der Hautreaktionen waren innerhalb von 21 Tagen reversibel.

Systemische Störungen und Bedingungen in Bezug auf den Ort der Verabreichung

Die mediane kumulative Dosis auf einer Beendigung der Behandlung war mehr als 1000 mg / m2 und die mediane Zeit bis zur Flüssigkeit Reversibilität Retention betrug 16,4 Wochen (Bereich 0-42 Wochen). Das Auftreten von Klassenwiederholung mittelschwerer bis schwerer (kumulative Dosis im Median: 818,9 mg / m2) ist bei Patienten mit Prämedikation im Vergleich zu Patienten ohne Prämedikation verzögert (kumulative Dosis im Median: 489,7 mg / m2); Bei einigen Patienten wurde jedoch während des ersten Therapieverlaufs berichtet.

TAXOTERE 75 mg / m2 in Monotherapie

Klassifizierung für Systeme und Organe nach MedDRA	Sehr häufige Nebenwirkungen	Häufige Nebenwirkungen
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Infektionen (G3 / 4 5%)
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Neutropenie (G4 54,2%), Anämie (G3 / 4 10,8%), Thrombozytopenie (G4: 1,7%)	Febrile Neutropenie
Erkrankungen des Immunsystems		Überempfindlichkeit (nicht schwer)
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	Magersucht
Erkrankungen des Nervensystems	Periphere sensorische Neuropathie (G3 / 4 0,8%)	Periphere motorische Neuropathie (G3 / 4 2,5%)
Herzerkrankungen	& Nbs;	Arrhythmie (nicht schwer)
Gefäßerkrankungen		Unterdruck
Gastrointestinale Störungen	Nausea (G3 / 4: 3,3%), Stomatitis (G3 / 4: 1,7%), Erbrechen (G3 / 4 & 0,8), Diarrhoe (G3 / 4: 1,7%)	Verstopfung
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Alopezie, Hautreaktionen (G3 / 4 0,8%)	Nagelstörungen (stark 0,8%)
Muskel-Skelett-Systems und des Bindegewebes		Myalgie
Systemische Störungen und Bedingungen in Bezug auf den Ort der Verabreichung	Asthenie (schwere 12,4%), Flüssigkeitsretention (stark 0,8%), Schmerzen
Diagnostische Untersuchungen		G3 / 4 Blutbilirubin erhöht (<2%)

TAXOTERE 75 mg / m2 in Kombination mit Doxorubicin

Klassifizierung für Systeme und Organe nach MedDRA	Sehr häufige Nebenwirkungen	Häufige Nebenwirkungen	Gelegentliche Nebenwirkungen
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Infektionen (G3 / 4 7,8%)
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Neutropenie (G4 91,7%), Anämie (G3 / 4 9,4%), fiebrige Neutropenie, Thrombozytopenie (G4 0,8%)
Erkrankungen des Immunsystems		Überempfindlichkeit (G3 / 4 1,2%)
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen		Magersucht
Erkrankungen des Nervensystems	Periphere sensorische Neuropathie (G3: 0,4%)	Periphere motorische Neuropathie (G3 / 4 0,4%)
Herzerkrankungen		Herzinsuffizienz, Arrhythmie (nicht schwer)
Gefäßerkrankungen			Unterdruck
Gastrointestinale Störungen	Nausea (G3 / 4 5%), Stomatitis (G3 / 4 7,8%), Diarrhoe (G3 / 4 6,2%), Erbrechen (G3 / 4 5%), Verstopfung
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Alopezie, Nagelveränderungen (schwer 0,4%), Hautreaktionen (nicht schwer)
Muskel-Skelett-Systems und des Bindegewebes		Myalgie
Systemische Störungen und Bedingungen in Bezug auf den Ort der Verabreichung	Asthenie (schwer 8,1%), Flüssigkeitsretention (stark 1,2%), Schmerzen	Reaktionen an der Infusionsstelle
Diagnostische Untersuchungen		G3 / 4-Blutbilirubin erhöht (<2,5%), G3 / 4-Blut-Alkalische Phosphatase erhöht (<2,5%)	Anstieg von AST G3 / 4 (<1%), Anstieg von ALT G3 / 4 (<1%)

TAXOTERE 75 mg / m2 in Kombination mit Cisplatin

Klassifizierung für Systeme und Organe nach MedDRA	Sehr häufige Nebenwirkungen	Häufige Nebenwirkungen	Gelegentliche Nebenwirkungen
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Infektionen (G3 / 4 5,7%)
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Neutropenie (G4 51,5%), Anämie (G3 / 4 6,9%), Thrombozytopenie (G4 0,5%)	Febrile Neutropenie
Erkrankungen des Immunsystems	Überempfindlichkeit (G3 / 4 2,5%)
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	Magersucht
Erkrankungen des Nervensystems	Periphere sensorische Neuropathie (G3 3,7%), periphere motorische Neuropathie (G3 / 4 2%)
Herzerkrankungen		Arrhythmie (G3 / 4 0,7%)	Herzversagen
Gefäßerkrankungen		Hypotonie (G3 / 4 0,7%)
Gastrointestinale Störungen	Nausea (G3 / 4 9,6%), Erbrechen (G3 / 4 7,6%), Diarrhoe (G3 / 4 6,4%), Stomatitis (G3 / 4 2%)	Verstopfung
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Alopezie, Nagelveränderungen, (schwere 0,7%), Hautreaktionen (G3 / 4 0,2%)
Muskel-Skelett-Systems und des Bindegewebes	Myalgie (stark 0,5%)
Systemische Störungen und Bedingungen in Bezug auf den Ort der Verabreichung	Asthenie (schwer 9,9%), Flüssigkeitsretention (stark 0,7%), Fieber (G3 / 4 1,2%)	Reaktionen an der Infusionsstelle, Schmerzen
Diagnostische Untersuchungen		G3 / 4-Blut-Bilirubin-Anstieg (2,1%), ALT G3 / 4-Anstieg (1,3%)	Anstieg von AST G3 / 4 (0,5%), Anstieg der alkalischen Phosphatase im Blut G3 / 4 (0,3%)

TAXOTERE 100 mg / m2 in Kombination mit Trastuzumab

Klassifizierung für Systeme und Organe nach MedDRA	Sehr häufige Nebenwirkungen	Häufige Nebenwirkungen
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Neutropenie (G4 32%), febrile Neutropenie (einschließlich Neutropenie mit Fieber und Antibiotika-Einsatz) oder mit Neutropenie Sepsis
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	Magersucht
Psychiatrische Erkrankungen	Schleimhautentzündung
Erkrankungen des Nervensystems	Parästhesie, Kopfschmerzen, Dysgeusie, Hypästhesie
Augenerkrankungen	Erhöhte Tränenfluss, Konjunktivitis
Herzerkrankungen		Herzversagen
Gefäßerkrankungen	Lymphödem
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Nasenbluten, Pharyngolaryngealschmerzen, Nasopharyngitis, Dyspnoe, Husten, Schnupfen
Gastrointestinale Störungen	Übelkeit, Durchfall, Erbrechen, Verstopfung, Stomatitis, Dyspepsie, Bauchschmerzen
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Alopezie, Erythem, Hautausschlag, Nagelveränderungen
Muskel-Skelett-Systems und des Bindegewebes	Myalgie, Arthralgie, Schmerzen in den Extremitäten, Knochenschmerzen, Rückenschmerzen
Systemische Störungen und Bedingungen in Bezug auf den Ort der Verabreichung	Asthenie, periphere Ödeme, Fieber, Müdigkeit, Schleimhautentzündung, Schmerzen, grippeähnliche Syndrom, Schmerzen Brust, Schüttelfrost	Lethargie
Diagnostische Untersuchungen	Gewichtszunahme

Herzerkrankungen.

symptomatischer Herzinsuffizienz wurde bei 2,2% der Patienten berichtet, die Docetaxel in Kombination mit Trastuzumab erhielten, im Vergleich zu 0% der Patienten, die Docetaxel-Monotherapie erhielten. Im Docetaxel sowie Trastuzumab Arm, 64% der Patienten vor Anthracyclin als adjuvante Therapie, verglichen mit 55% der Patienten, die mit Docetaxel allein erhalten hatte.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems.

Sehr häufig: Hämatologische Toxizität wurde bei Patienten erhöht, behandelt mit Trastuzumab und Docetaxel im Vergleich zu denen, behandelten mit Docetaxel allein (32% Grad 3/4 Neutropenie gegenüber 22% nach NCI CTC-Kriterien). Beachten Sie, dass dies wahrscheinlich zu niedrig angesetzt ist, da bekannt ist, dass Docetaxel allein bei einer Dosis von 100 mg / m2 in Neutropenie bei 97% der Patienten, Grad 4 in 76% führt, basierend auf Nadir Neutrophilenwerten. Das Auftreten von fiebrigen Neutropenie / neutropenischen Sepsis wurde auch bei Patienten mit Herceptin und Docetaxel (23% gegenüber 17% der Patienten, die mit Docetaxel allein) behandelt erhöht.

TAXOTERE 75 mg / m2 in Kombination mit Capecitabin

Klassifizierung für Systeme und Organe nach MedDRA	Sehr häufige Nebenwirkungen	Häufige Nebenwirkungen
Infektionen und parasitäre Erkrankungen		Orale Candidose (G3 / 4 <1%)
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Neutropenie (G3 / 4 63%), Anämie (G3 / 4 10%)	Thrombozytopenie (G3 / 4 3%)
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	Anorexie (G3 / 4 1%), verringerter Appetit	Dehydrierung (G3 / 4 3%)
Erkrankungen des Nervensystems	Dysgeusie (G3 / 4 <1%), Parästhesie (G3 / 4 <1%)	Schwindel, Kopfschmerzen (G3 / 4 <1%), periphere Neuropathie
Augenerkrankungen	Erhöhte Tränensekretion
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Laryngopharyngealer Schmerz (G3 / 4 2%)	Dyspnoe (G3 / 4 1%), Husten (G3 / 4 <1%), Epistaxis (G3 / 4 <1%)
Gastrointestinale Störungen	Stomatitis (G3 / 4 18%), Diarrhoe (G3 / 4 14%), Nausea (G3 / 4 6%), Erbrechen (G3 / 4 4%), Verstopfung (G3 / 4 1%), Unterleibsschmerzen (G3 / 4 2%), Dyspepsie	Oberbauchschmerzen, trockener Mund
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Hand-Fuß-Syndrom (G3 / 4 24%), Alopezie (G3 / 4 6%), Nagelveränderungen (G3 / 4 2%)	Dermatitis, erythematöser Hautausschlag (G3 / 4 <1%), Nagelverfärbung, Onycholyse (G3 / 4 1%)
Muskel-Skelett-Systems und des Bindegewebes	Myalgie (G3 / 4 2%), Arthralgie (G3 / 4 1%)	Schmerzen in den Extremitäten des Körpers (G3 / 4 <1%), Rückenschmerzen (G3 / 4 1%)
Systemische Störungen und Bedingungen in Bezug auf den Ort der Verabreichung	Asthenie (G3 / 4 3%), Pyrexie (G3 / 4 1%), Müdigkeit / Schwäche (G3 / 4 5%), peripheres Ödem (G3 / 4 1%)	Lethargie, Schmerz
Diagnostische Untersuchungen		Gewichtsabnahme, V Erhöhung des Blutbilirubins (9%)

TAXOTERE 75 mg / m2 in Kombination mit Prednison oder Prednisolon

Klassifizierung für Systeme und Organe nach MedDRA	Sehr häufige Nebenwirkungen	Häufige Nebenwirkungen
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Infektion (G3 / 4 3,3)
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Neutropenie (G3 / 4 32%), Anämie (G3 / 4 4,9%)	Thrombozytopenie (G3 / 4,6%), febrile Neutropenie
Erkrankungen des Immunsystems		Überempfindlichkeit (G3 / 4 0,6%)
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	Anorexie (G3 / 4 0,6%)
Erkrankungen des Nervensystems	Periphere sensorische Neuropathie (G3 / 4 1,2% 9, Dysgeusie (G3 / 4 0%)	Periphere motorische Neuropathie (G3 / 4 0%)
Augenerkrankungen		Erhöhte Tränensekretion (G3 / 4 0,6%)
Herzerkrankungen		Verminderte linksventrikuläre Herzfunktion (G3 / 4 0,3%)
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums		Epistaxis (G3 / 4 0%), Dyspnoe (G3 / 4 0,6%), Husten (G3 / 4 0%)
Gastrointestinale Störungen	Übelkeit (G3 / 4 2,4%), Durchfall (G3 / 4 1,2%), Stomatitis / Pharyngitis (G3 / 4 0,9%), Erbrechen (G3 / 4 1,2%)
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Alopezie, Nagelveränderungen (nicht schwer)	Exfoliation Rash (G3 / 4 0,3%)
Muskel-Skelett-Systems und des Bindegewebes		Arthralgie (G3 / 4 0,3%), Myalgie (G3 / 4 0,3%)
Systemische Störungen und Bedingungen in Bezug auf den Ort der Verabreichung	Ermüdung (G3 / 4 3,9%), Flüssigkeitsretention (stark 0,6%)

Ein adjuvante Therapie mit TAXOTERE 75 mg / m2 in Kombination mit Doxorubicin und Cyclophosphamid bei Patienten mit node-positiven Brustkrebs (TAX 316) und node-negativen (GEICAM 9805) - kumulative Daten:

Klassifizierung für Systeme und Organe nach MedDRA	Sehr häufige Nebenwirkungen	Häufige Nebenwirkungen	Gelegentliche Nebenwirkungen
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Infektion (G3 / 4 2,4%), Neutropenie-Infektion (G3 / 4 2,7%)
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Anämie (G3 / 4 3%), Neutropenie (G3 / 4 59,2%), Thrombozytopenie (G3 / 4 1,6%), fiebrige Neutropenie (G3 / 4 NA)
Erkrankungen des Immunsystems		Überempfindlichkeit (G3 / 4 0,6%)
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	Anorexie (G3 / 4 1,5%)
Erkrankungen des Nervensystems	Dysgeusie (G3 / 4 0,6%), periphere sensorische Neuropathie (G3 / 4 <0,1%)	Periphere motorische Neuropathie (G3 / 4 0%)	Synkope (G3 / 4 0%), Neurotoxizität (G3 / 4 0%), Somnolenz (G3 / 4 0%)
Augenerkrankungen	Konjunktivitis (G3 / 4 <0,1%)	Erhöhte Tränensekretion (G3 / 4 <0,1%)
Herzerkrankungen		Arrhythmie (G3 / 4 0,2%)
Gefäßerkrankungen	Vampat (G3 / 4 0,5%)	Hypotonie (G3 / 4 0%), Phlebitis (G3 / 4 0%)	Lymphödem (G3 / 4 0%)
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums		Husten (G3 / 4 0%)
Gastrointestinale Störungen	Übelkeit (G3 / 4 5,0%), Stomatitis (G3 / 4: 6,0%), erbrechen (G3 / 4 4,2%), Durchfall (G3 / 4: 3,4%), Verstopfung (G3 / 40, 5%)	Bauchschmerzen (G3 / 4 0,4%)
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Alopezie 8 G3 / 4 <0,1%), Hautveränderungen (G3 / 4 0,6%), Nagelveränderungen (G3 / 4 0,4%)
Muskel-Skelett-Systems und des Bindegewebes	Myalgie (G3 / 4 0,7%), Arthralgie (G3 / 4 0,2%)
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brust	Amenorrhoe (G3 / 4 NA)
Systemische Störungen und Bedingungen in Bezug auf den Ort der Verabreichung	Asthenie (G3 / 4 10,0%), Pyrexie (G3 / 4 NA), periphere Ödeme (G3 / 4 0,2%)
Diagnostische Untersuchungen		Gewichtszunahme (G3 / 4 0%), Gewichtsverlust (G3 / 4 0,2%)

Erkrankungen des Nervensystems.

Während der Nachbeobachtung hatten 12 der 83 Patienten, die am Ende der Chemotherapie eine periphere sensorische Neuropathie hatten, immer noch Symptome einer peripheren sensorischen Neuropathie.

Herzerkrankungen.

Bei 18 von 1276 Patienten wurde während der Nachbeobachtungszeit eine kongestive Herzinsuffizienz (CHF) berichtet. In der Studie mit Patienten mit positivem Lymphknoten (TAX316) starb ein Patient in jeder Behandlungsgruppe an Herstellung.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes.

Während der Nachbeobachtung hatten 25 der 736 Patienten, die am Ende der Chemotherapie eine Alopezie hatten, immer noch Alopezie.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brust.

Während der Nachbeobachtung hatten 140 der 251 Patienten, die am Ende der Chemotherapie eine Amenorrhoe erlitten, immer noch Amenorrhoesymptome.

Systemische Störungen und Bedingungen in Bezug auf den Ort der Verabreichung.

Während der Follow-up, 18 von 112 Patienten, die peripheren Ödeme am Ende der Chemotherapie in der Studie TAX erfuhr 316 hatten noch die Symptome von peripheren Ödemen und 4 von 5 Patienten, die noch erlebt hatten Lymphödem am Ende der Chemotherapie in der Studie GEICAM 9805 Symptome eines Lymphödems.

Akute Leukämie / Myelodysplastisches Syndrom.

Bei einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 77 Monaten trat eine akute Leukämie in 1 von 532 (0,2%) Patienten, die Docetaxel, Doxorubicin und Cyclophosphamid GEICAM 9805 Studie keine Fälle wurden bei Patienten berichtet, die Fluorouracil erhalten Doxorubicin und Cyclophosphamid. Keine der Behandlungsgruppen wurde mit einem myelodysplastischen Syndrom diagnostiziert. Die folgende Tabelle zeigt, dass die Inzidenz von Neutropenie, febrile Neutropenie und neutropenischen Infektion Grad 4 wurde bei Patienten verringert, die primären Prophylaxe mit G-CSF erhalten, nachdem es in dem TAC-Arm obligatorisch wurde - GEICAM Studie.

Neutropenische Komplikationen bei Patienten, die TAC mit oder Ohne primäre Prophylaxe mit G-CSF erhielten (GEICAM 9805)

	Ohne primäre Prophylaxe mit G-CSF (n = 111) n (%)	Mit Primärprophylaxe mit G-CSF (n = 421) n (%)
Neutropenie (Grad 4)	104 (93.7)	135 (32.1)
Febrile Neutropenie	28 (25.2)	23 (5.5)
Neutropenie-Infektion	14 (12.6)	21 (5,0)
Neutropenie-Infektion (Grad 3-4)	2 (1.8)	5 (1,2)

TAXOTERE 75 mg / m2 in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil für Adenokarzinom des Magens

Klassifizierung für Systeme und Organe nach MedDRA	Sehr häufige Nebenwirkungen	Häufige Nebenwirkungen
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Neutropenische Infektionen, Infektionen (G3 / 4 11,7%)
Störungen des myolepopoietischen Systems	Anämie (G3 / 4 20,9%), Neutropenie (G3 / 4 83,2%), Thrombozytopenie (G3 / 4 8,8%), fiebrige Neutropenie
Erkrankungen des Immunsystems	Überempfindlichkeit (G3 / 4 1,7%)
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	Anorexie (G3 / 4 11,7%)
Erkrankungen des Nervensystems	Periphere sensorische Neuropathie (G3 / 4 8,7%)	Schwindel 8 G3 / 4 2,3%), periphere motorische Neuropathie (G3 / 4 1,3%)
Augenerkrankungen		Erhöhter Tränenfluss (G3 / 4 0%)
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths		Hörbehinderung (G3 / 4 0%)
Herzerkrankungen		Arrhythmie (G3 / 4 1,0%)
Gastrointestinale Störungen	Diarea (G3 / 4 19,7%), Übelkeit (G3 / 4 16%), Stomatitis (G3 / 4 23,7%), Erbrechen (G3 / 4 14,3%)	Verstopfung (G3 / 4: 1,0%), Magen-Darm-Schmerz (G3 / 4: 1,0%), Ösophagitis / Dysphagie / Odynophagie (G3 / 4 0,7%)
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Alopezie (G3 / 4 4,0%)	Ausschlag Pruritus (G3 / 4 0,7%), Nagelveränderungen (G3 / 4 0,7%), Haut-Peeling (G3 / 4 0%)
Systemische Störungen und Bedingungen in Bezug auf den Ort der Verabreichung	Lethargie (G3 / 4 19,0%), Fieber (G3 / 4 2,3%), Flüssigkeitsretention (schwer (lebensbedrohlich 1%)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems.

Febrile Neutropenie und neutropenische Infektion traten bei 17,2% und 13,5% der Patienten auf, unabhängig von der Verwendung von G-CSF. G-CSF wurde bei 19,3% der Patienten (10,7% der Zyklen) zur Sekundärprophylaxe verwendet. Febrile Neutropenie und neutropenischen Infektion aufgetreten jeweils in 12,1% und 3,4% der Patienten, die G-CSF als Prophylaxe erhielten, in 15,6% und 12,9% der Patienten ohne prophylaktische mit G-CSF (siehe Abschnitt 4.2).

TAXOTERE 75 mg / m2 in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil für Kopf-Hals-Tumoren

Induktions-Chemotherapie gefolgt von Strahlentherapie (TAX 323)

Klassifizierung für Systeme und Organe nach MedDRA	Sehr häufige Nebenwirkungen	Häufige Nebenwirkungen	Gelegentliche Nebenwirkungen
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Infektionen (G3 / 4 6,3%), Neutropenie-Infektion
Gutartige, bösartige und nicht näher bezeichnete Tumoren		Schmerzen aufgrund des Tumors (G3 / 4 0,6%)
Störungen des myolepopoietischen Systems	Neutropenie (G3 / 4 76,3%), Anämie (G3 / 4 9,2%), Thrombozytopenie (G3 / 4 5,2%)	Febrile Neutropenie
Erkrankungen des Immunsystems		Überempfindlichkeit (nicht schwer)
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	Anorexie (G3 / 4 0,6%)
Erkrankungen des Nervensystems	Dysgeusie / Parosmie, periphere sensorische Neuropathie (G3 / 4 0,6%)	Schwindel
Augenerkrankungen		Erhöhte Tränenfluss, Konjunktivitis
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths		Hörveränderungen
Herzerkrankungen		Myokardischämie (G3 / 4 1,7%)	Arrhythmie (G3 / 4 0,6%)
Gefäßerkrankungen		Veränderungen der Venen (G3 / 4 0,6%)
Gastrointestinale Störungen	Übelkeit (G3 / 4,6%), Stomatitis (G3 / 4 4,0%), Durchfall (G3 / 4 2,9%), Erbrechen (G3 / 4 0,6%)	Verstopfung, Ösophagitis / Dysphagie (Schluckbeschwerden (G3 / 4 0,6%), Unterleibsschmerzen, Dyspepsie, gastrointestinale Blutungen (G3 / 4 0,6%)
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Alopezie (G3 / 4 10.9%)	Juckender Hautausschlag, trockene Haut, Hautpeeling (G3 / 4 0,6%)
Muskel-Skelett-Systems und des Bindegewebes		Myalgie (G3 / 4 0,6%)
Systemische Störungen und Bedingungen in Bezug auf den Ort der Verabreichung	Lethargie (G3 / 4 3,4%), Pyrexie (G3 / 4,6%), Flüssigkeitsretention, Ödeme
Diagnostische Untersuchungen		Gewichtszunahme

Induktions-Chemotherapie gefolgt von Chemotherapie (TAX324)

Klassifizierung für Systeme und Organe nach MedDRA	Sehr häufige Nebenwirkungen	Häufige Nebenwirkungen	Gelegentliche Nebenwirkungen
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Infektionen (G3 / 4 3,6%)	Neutropenie-Infektion
Gutartige, bösartige und nicht näher bezeichnete Tumoren		Schmerzen aufgrund des Tumors (G3 / 4 1,2%)
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Neutropenie (G3 / 4 83,5%), Anämie (G3 / 4 12m4%), Thrombozytopenie (G3 / 4 4,0%), febrile Neutropenie
Erkrankungen des Immunsystems			Überempfindlichkeit
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	Anorexie (G3 / 4 12,0%)
Erkrankungen des Nervensystems	Disguesia / Parosmia (G3 / 4 0,4%), sensorische Neuropathie (G3 / 4 1,2%)	Schwindel (G3 / 4 2,0%), periphere motorische Neuropathie (G3 / 4 0,4%)
Augenerkrankungen		Erhöhte Tränensekretion	Bindehautentzündung
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths	Hörbehinderung (G3 / 4 1,2%)
Herzerkrankungen		Arimtia (G3 / 4 2,0%)	Myokardischämie
Gefäßerkrankungen			Veränderungen der Venen
Gastrointestinale Störungen	Übelkeit (G3 / 4 13,9%), Stomatitis (G3 / 4 20,7%), Erbrechen (G3 / 4 8,4%), Durchfall (G3 / 4 6M8%), Ösophagitis / Dysphagie / Odynophagie (G3 / 4 12,0%), Verstopfung (G3 / 4 0,4%)	Dyspepsie (G3 / 4 0,8%), gastrointestinale Schmerzen (G3 / 4 1,2%), gastrointestinale Blutung (G3 / 4 0,4%)
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Alopezie (G3 / 4,0 4,0%), erythematöser Hautausschlag	Trockene Haut, Hautpeeling
Muskel-Skelett-Systems und des Bindegewebes		Myalgie (G3 / 4 0,4%)
Systemische Störungen und Bedingungen in Bezug auf den Ort der Verabreichung	Lethargie (G3 / 4 4,0%), Pyrexie (G3 / 4 3,6%), Flüssigkeitsretention (G3 / 4 1,2%), Ödem (G3 / 4 1,2%)
Diagnostische Untersuchungen	Gewichtsreduktion		Gewichtszunahme

Post-Marketing-Erfahrung:

Gutartige, bösartige und nicht näher bezeichnete Tumoren (einschließlich Zysten und Polypen)

Es gab sehr seltenen Fällen von akuter myeloischer Leukämie und Docetaxel myelodysplastischen Syndrom, wenn sie in Kombination mit anderen chemotherapeutischen Mitteln und / oder Strahlentherapie eingesetzt.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems.

Über Knochenmarksuppression und andere hämatologische Nebenwirkungen wurde berichtet. Disseminierte intravaskuläre Koagulation wurde oft in Verbindung mit Sepsis oder Multiorganversagen berichtet.

Erkrankungen des Immunsystems.

Einige Fälle von anaphylaktischem Schock wurden berichtet, einige tödlich.

Erkrankungen des Nervensystems.

Seltene Fälle von Krämpfen oder vorübergehendem Bewusstseinsverlust wurden nach Verabreichung von Docetaxel beobachtet. Diese Reaktionen treten manchmal während der Infusion auf.

Augenerkrankungen.

Typischerweise während der Infusion des Arzneimittels auftretenden sehr seltene Fälle von transienten Sehstörungen (Wallungen, Blinklichter, Scotome) und in Verbindung mit Überempfindlichkeitsreaktionen. Diese waren nach Unterbrechung der Infusion reversibel. Selten haben gemeldete Fälle von Tränen- gewesen mit oder ohne Konjunktivitis, wie Fälle von Tränenkanal Behinderung als Folge der übermäßigen Reißen.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths.

Seltene Fälle von Ototoxizität, Schwerhörigkeit und / oder Hörverlust wurden berichtet.

Herzerkrankungen.

Seltene Fälle von Myokardinfarkt wurden berichtet.

Gefäßerkrankungen.

Venöse thromboembolische Ereignisse wurden selten berichtet.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums.

Akutes Atemnotsyndrom, interstitielle Pneumonie und Lungenfibrose wurden selten berichtet. Seltene Fälle von strahleninduzierter Pneumonitis wurden bei Patienten berichtet, die sich ebenfalls einer Strahlentherapie unterzogen.

Gastrointestinale Störungen.

selten, wurden Vorkommen von Dehydratation in Folge von gastrointestinalen Störungen, Magen-Darm-Perforation, ischämische Kolitis, Kolitis und neutropenischen Enterokolitis berichtet.Seltene Fälle von Ileum und Darmverschluss wurden berichtet.

Hepatobiliäre Störungen.

Sehr seltene Fälle von Hepatitis wurden berichtet, manchmal tödlich, vorwiegend bei Patienten mit vorbestehender Lebererkrankung.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes.

Sehr selten wurden sie mit Docetaxel Fälle von kutanem Lupus erythematodes und bullösen Hautausschlägen wie Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse berichtet. In einigen Fällen begleitende Faktoren, die zur Entwicklung dieser Effekte beigetragen haben. Während der Behandlung mit Docetaxel, haben sie Ereignisse ähnlich wie schlerodermia wurden in der Regel durch peripheren Lymphknoten-Ödem voran berichtet.

Systemische Störungen und Bedingungen in Bezug auf den Ort der Verabreichung.

Strahlungs "Rückruf" Phänomene wurden selten berichtet.

Flüssigkeitsretention wurde von akuter Oligurie oder Hypotonie begleitet. Dehydration und Lungenödem wurden selten berichtet.

04.9 Überdosierung

Es wurden Überdosierungen berichtet. Es ist kein Gegenmittel für eine Überdosierung mit Docetaxel bekannt. Im Falle einer Überdosierung muss der Patient in einer spezialisierten Einheit gehalten und die Vitalfunktionen genau überwacht werden. Im Falle einer Überdosierung können Sie eine Verschlimmerung der unerwünschten Ereignisse erwarten. Die wichtigsten Komplikationen, die gekommen sind, im Fall einer Überdosierung erwarten bestehen aus Knochenmark Unterdrückung, peripherer Neurotoxizität und Mukositis. Die Patienten sollten so bald wie möglich nach der Entdeckung einer Überdosierung therapeutischen G-CSF erhalten. Andere geeignete symptomatische Maßnahmen müssen gegebenenfalls ergriffen werden.

05.0 PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

05.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Taxane, ATC-Code: L01CD 02

Präklinische Daten:

Docetaxel ist ein antineoplastisches Mittel, das wirkt, indem es die Montage von Tubulin zu stabilen Mikrotubuli zu fördern und deren Demontage verhindert, die zu einer deutlichen Abnahme der freien Tubulin führt. Die Bindung von Docetaxel an Mikrotubuli nicht die Anzahl von Protofilamenten verändern. Die Docetaxel in vitro das Mikrotubuli-Netzwerk in Zellen zu zerstören, die für lebenswichtige Zellfunktionen wie Mitose und Interphase wesentlich ist.

In-vitro-Docetaxel ist cytotoxisch für verschiedene murine und humane Tumorlinien und für humane Tumoren, die kürzlich in den durchgeführten klonogenen Tests entfernt wurden. Docetaxel erreicht hohe und lang anhaltende intrazelluläre Konzentrationen. Darüber hinaus ist Docetaxel auf einigen der Zelllinien (aber nicht alle) aktiv, die einen Überschuss an Glycoprotein-p exprimieren, das durch das Multidrug-Resistenzgen kodiert wird. In vivo hat Docetaxel experimentell ein breites Wirkungsspektrum gegen fortgeschrittene Mäusetumore und transplantierte menschliche Tumore, unabhängig vom Dosismuster.

Klinische Daten:

Brustkrebs.

TAXOTERE in Verbindung mit Doxorubicin und Cyclophosphamid: adjuvante Behandlung.

Patienten mit operablem Brustkrebs positiven Lymphknoten (TAX 316)

Daten aus einer multizentrische randomisierte Open-Label-Studie unterstützt die Verwendung von Docetaxel für die adjuvante Behandlung von Patienten mit operablen Knoten-positiven Brustkrebs und KPS³ 80% zwischen 18 und 70 Jahren. Folgende Schichtung basierend auf der Anzahl der positiven Lymphknoten (1-3, 4 +), wurden 1491 Patienten randomisiert, um entweder 75 mg Docetaxel erhalten / m2, in 1 Stunde verabreicht, nachdem 50 mg Doxorubicin / m2 und Cyclophosphamid 500 mg / m2 (Gruppe TAC) oder Doxorubicin 50 mg / m2, von Fluoruracil 500 mg / m2 und Cyclophosphamid 500 mg / m2 (FAC-Gruppe) gefolgt. Beide Regime wurden einmal alle 3 Wochen für 6 Zyklen verabreicht. Docetaxel wurde als 1-stündige Infusion verabreicht, alle anderen Arzneimittel wurden als intravenöser Bolus am ersten Tag gegeben 1. G-CSF als Sekundärprophylaxe an Patienten verabreicht wurde, die eine komplizierte Neutropenie (febrile Neutropenie, verlängerte Neutropenie oder Infektion).

Patienten auf dem TAC Arm erhielten eine antibiotische Prophylaxe mit Ciprofloxacin 500 mg per o oder äquivalenten Antibiotika zweimal täglich für 10 Tage, beginnend am Tag 5 jeden Zyklus. In beiden Gruppen erhielten nach dem letzten Zyklus der Chemotherapie Patienten, die positiv auf Östrogen- und / oder Gestagen
Rezeptoren waren, Tamoxifen 20 mg / Tag für 5 Jahre. Die adjuvante Strahlentherapie wurde gemäß den in jedem teilnehmenden Zentrum geltenden Richtlinien verschrieben und wurde 69% der Patienten, die TAC erhielten, und 72% der Patienten, die FAC erhielten, verabreicht.

Eine Zwischenanalyse wurde bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 55 Monaten durchgeführt. Das krankheitsfreie Überleben war in der TAC-Gruppe im Vergleich zur FAC-Gruppe signifikant erhöht.

Die Häufigkeit von Rezidiven bei 5 Jahren bei Patienten verringert, die TAC erhielten, im Vergleich zu denen, die FAC (25% vs 32% bzw.) empfangen d.h. eine absolute Risikoreduktion von 7% (p = 0,001). Das Gesamtüberleben nach 5 Jahren wurde auch mit TAC Vergleich zu FAC (87% vs 81% bzw.) signifikant erhöht d.h. eine Verringerung des Risikos des absoluten Todes um 6% (p = 0,008). Untergruppen von Patienten, die mit TAC in Übereinstimmung mit den wichtigsten vorherbestimmten prognostischen Faktoren behandelt wurden, wurden analysiert:

	Krankheitsfreies Überleben	Globales Überleben
Untergruppen von Patienten	Anzahl der Patienten	Gefahrenverhältnis *	95% CI	p =	Gefahrenverhältnis *	95% CI	p =
N. der positiven Lymphknoten
global	745	0,72	0.59-0,88	0,001	0,70	0.53-0,91	0,008
1-3	467	0,61	0.46-0,82	0,0009	0,45	0,29-0,70	0,0002
Mehr als 4	278	0.83	0,63-1,08	0,17	0,94	0,66-1,33	0,72

* Eine Hazard-Ratio von weniger als 1 zeigt an, dass TAC mit einem krankheitsfreien Überleben und einem Gesamtüberleben von mehr als FAC assoziiert ist.

Bei der Zwischenanalyse wurde der therapeutische Vorteil von TAC bei Patienten mit 4 oder mehr Lymphknoten (37% der Bevölkerung) nicht nachgewiesen. Der therapeutische Vorteil von TAC scheint weniger offensichtlich zu sein als bei Patienten mit 1-3 positiven Lymphknoten. Das Risiko-Nutzen-Verhältnis ist daher bei Patienten mit 4 oder mehr positiven Lymphknoten in diesem Stadium der Analyse noch nicht vollständig definiert.

Patienten mit operablen Brusttumor-negativen Lymphknoten-Kandidaten für eine Chemotherapie (GEICAM 9805):

Daten aus einer multizentrischen, offenen, randomisierten Studie unterstützen die Verwendung von TAXOTERE zur adjuvanten Therapie bei Patienten mit operierbarem Brustkrebs, die Lymphknoten-negative Kandidaten für eine Chemotherapie sind. 1060 Patienten wurden randomisiert TAXOTERE 75 mg erhalten / m2 verabreicht 1 Stunde nach 50 Doxorubicin mg / m2 und Cyclophosphamid 500 mg / m2 (539 Patienten in TAC Arm), oder Doxorubicin 50 mg / m2, von Fluoruracil 500 mg / m2 und Cyclophosphamid gefolgt 500 mg / m2 (521 Patienten in Arm FAC) als adjuvante Therapie in node-negativen betätigbare Brustkrebs mit einem hohen Risiko für einen Rückfall nach den Kriterien 1998 St. Gallen (Tumorgröße von> 2 cm und / oder negativen ER und PR und / oder hohen histologischer / nuklearer Grad (Grad 2 bis 3) und / oder Alter <35 Jahre). Beide Behandlungen wurden einmal alle 3 Wochen für 6 Zyklen verabreicht. TAXOTERE wurde als 1-stündige Infusion verabreicht, alle anderen Arzneimittel wurden von e.v. pro Tag 1 alle drei Wochen. Die primäre Prophylaxe mit G-CSF wurde nach der Randomisierung von 230 Patienten im TAC-Arm verpflichtend gemacht. Die Inzidenz von Neutropenie, febrile Neutropenie, Neutropenie-Infektion Grad 4 ist bei Patienten verringert, die eine primäre Prophylaxe mit G-CSF (siehe Abschnitt 4.8) erhalten haben. In beiden Behandlungsgruppen erhielten Patienten mit ER + und / oder PgR + -Tumoren 20 mg Tamoxifen einmal täglich für bis zu 5 Jahre nach der letzten Chemotherapie. Die adjuvante Strahlentherapie wurde gemäß den Leitlinien in den teilnehmenden Zentren durchgeführt und 57,3% der Patienten, die die TAC-Behandlung erhielten, und 51,2% der Patienten, die eine FAC-Behandlung erhielten, verabreicht.

Die mediane Dauer des Follow-up betrug 77 Monate. Ein statistisch signifikanter Anstieg des krankheitsfreien Überlebens wurde für den TAC-Arm im Vergleich zum FAC-Arm gezeigt. Patienten, die mit TAC behandelt wurden, hatten eine um 32% geringere Rezidivgefahr als die mit FAC behandelten Patienten (Hazard Ratio = 0,68, 95% CI (0,49-0,93), p = 0,01). Das Gesamtüberleben (OS) war im TAC-Arm ebenfalls länger, mit einer 24% igen Reduktion des Todesrisikos für Patienten, die mit TAC behandelt wurden, im Vergleich zu FAC (Hazard Ratio = 0,76, 95% CI (0,46-1 , 26, p = 0,29.) Die Gesamtüberlebensverteilung unterschied sich jedoch nicht signifikant zwischen den beiden Gruppen.

Untergruppen von Patienten, die mit TACs behandelt wurden, wurden nach prognostisch definierten prognostischen Faktoren unterteilt (siehe nachstehende Tabelle):

Subgruppenanalyse - Studie der adjuvanten Therapie bei Patienten mit Brustkrebs-negativen Lymphknoten (Intent-to-Treat-Analyse)

Untergruppe der Patienten	Anzahl der Patienten in der TAC-Gruppe	Überleben von der Krankheit frei
Gefahrenverhältnis *	95% CI
global	539	0,68	0,49-0,93
Alterskategorie
<50 Jahre	260	0,67	0,43-1,05
≥ 50 Jahre	279	0,67	0,43-1,05
Alterskategorie 2
<35 Jahre	42	0,31	0,11-0,89
≥ 35 Jahre	497	0,73	0,53-1,01
Zustand der Hormonrezeptoren
negativ	195	0,7	0,45-1,1
positiv	344	0,62	0,4-0,97
Tumorgröße
≤ 2 cm	285	0,69	0,43-1,1
> 2 cm	254	0,68	0,45-1,04
Histologischer Grad
Note 1 (einschließlich der Notwendigkeit ohne Bewertung)	64	0,79	0,24-2,6
Klasse 2	216	0,77	0,46-1,3
Klasse 3	259	0,59	0,39-0,9
Wechseljahrszustand
Prämenopausalen	285	0,64	0,40-1
Post-Menopause	254	0,72	0,47-1,12

* Eine Hazard Ratio (TAC / FAC) von weniger als 1 zeigt an, dass TAC mit einem längeren krankheitsfreien Überleben als FAC assoziiert ist.

Exploratory Subgruppenanalysen für das krankheitsfreie Überleben bei Patienten, die die 2009 St. Gallen Chemotherapie Kriterien erfüllen - (ITT-Population) wurden durchgeführt und sind in der folgenden Tabelle dargestellt:

	TAC	FAC	Hazard Ratio (TAC)
Subgruppen	(N = 359)	(N = 521)	(95% CI)	Wert p
Reaktion auf Indikationen für eine Chemotherapie
keine	18/214 (8.4%)	26/227 (11,5%)	0,796 (0,434-1,459)	0,4593
es	48/325 (14,8%)	69/294 (23.5%)	0,606 (0,42 bis 0,877)	0,0072

TAC = Docetaxel, Doxorubicin und Cyclophosphamid.

FAC = 5-Fluoruracil, Doxorubicin und Cyclophosphamid.

CI = Konfidenzintervall; ER = Östrogenrezeptor.

PR = Progesteronrezeptor

bei ER / PR-negativ oder Grad 3 oder Tumorgröße> 5 cm.

Die Hazard-Ratio wurde mit dem Cox-Prophylaxe-Hazard-Modell unter Verwendung der Therapiegruppe als Faktor geschätzt.

TAXOTERE als einzige Behandlung.

Wurde in der empfohlenen Dosierung zwei randomisierten, vergleichende Phase-III-Studien mit Docetaxel durchgeführt und mit einer 100 mg / m2 all 3 Wochen Therapie von Patienten mit metastasiertem Brustkrebs, einschließlich 326 nach Versagen einer Behandlung mit alkylierendes und 392 nach Ausfall einer Anthrazyklinbehandlung.

Bei Patienten, bei denen eine Behandlung mit alkylierenden Substanzen unwirksam war, wurde Docetaxel im Vergleich zu Doxorubicin (75 mg / m2 alle 3 Wochen). Docetaxel ist der Anteil der Reaktionen erhöht (52% gegenüber 37%, p = 0,01) und verringert die Reaktionszeit (12 Wochen bis 23 Wochen, p = 0,007), ohne die Überlebenszeit zu ändern (15 Monate für Docetaxel im Vergleich zu 14 Monate für Doxorubicin, p = 0,38) oder Progressionszeit (27 Wochen für Docetaxel bis 23 Wochen für Doxorubicin, p = 0,54). Docetaxel drei Patienten (2%) hatten die Behandlung aufgrund von Flüssigkeitsretention zu unterbrechen, während 15 Patienten mit Doxorubicin (9%) behandelt werden abgebrochen aufgrund Kardiotoxizität (drei Fälle von tödlicher Stauungsinsuffizienz) .

Bei Patienten, bei denen eine Behandlung mit Anthrazyklinen Ergebnis unwirksam war, wurde auf die Kombination von Mitomycin C und Vinblastin (12 mg / m2 alle 6 Wochen und 6 mg / m2 alle 3 Wochen) Docetaxel verglichen. Docetaxel wird die Reaktionsrate erhöht (33% gegenüber 12%, p <0,0001), die Zeit des Fortschreitens der Krankheit erhöht (19 Wochen im Vergleich zu 11 Wochen, p = 0,0004) und erhöhte die Überlebenszeit ( 11 Monate bis 9 Monate, p = 0,01).

Das Verträglichkeitsprofil von Docetaxel während dieser beiden Phase-III-Studien stimmte mit dem in Phase-II-Studien gefundenen Verträglichkeitsprofil überein (siehe Abschnitt 4.8).

Eine randomisierte, offene, multizentrische Phase-III-Studie, in der die Docetaxel-Monotherapie mit Paclitaxel verglichen wurde, wurde zur Behandlung von fortgeschrittenem Brustkrebs bei Patienten durchgeführt, bei denen die vorherige Therapie bereits ein Anthrazyklin umfasste. Insgesamt 449 Patienten wurden randomisiert, um entweder 100 mg / m oder Docetaxel als Monotherapie zu erhalten² in Infusion von 1 Stunde oder Paclitaxel 175 mg / m² in Infusion von 3 Stunden. Die zwei Behandlungen wurden alle 3 Wochen verabreicht.

Docetaxel hat die mediane Zeit bis zur Progression verlängert (24,6 Wochen vs 15,6 Wochen, p <0,01) und die mediane Überlebenszeit (15,3 Monate vs 12,7 Monate, p = 0,03), ohne dass ein Nachweis Wirkung auf die Gesamtansprechrate, primärer Endpunkt der Studie (32% vs 25%, p = 0,10). Weitere Nebenwirkungen der Stufe 3/4 wurden unter Docetaxel-Monotherapie (55,4%) im Vergleich zu Paclitaxel (23,0%) beobachtet.

TAXOTERE in Verbindung mit Doxorubicin.

Es wurde eine randomisierte Phase-III-Studie von 429 Patienten mit metastasiertem Krankheit, nicht vorbehandelt, mit Doxorubicin (50 mg / m durchgeführt²) in Kombination mit Docetaxel (75 mg / m²) (AT - Arm) zu Doxorubicin (60 mg / m²) in Verbindung mit Cyclophosphamid (600 mg / m²) (AC-Arm). Beide Therapien wurden alle drei Wochen am ersten Tag verabreicht.

Zeit bis zur Progression (TTP) wurde in dem AT-Arm im Vergleich zu AC-Arm, p = 0,0138 signifikant erhöht. Die mittlere TTP betrug 37,3 Wochen (95% CI: 33,4 - 42,1) im AT-Arm und 31,9 Wochen (95% CI: 27,4 - 36,0) im AC-Arm.

Der Prozentsatz der Reaktion beobachtet wurde, war signifikant höher als bei dem AT-Arm gegenüber AC-Arm, p = 0,009. Dieser Prozentsatz betrug 59,3% (95% CI: 52,8 - 65,9) im AT-Arm verglichen mit 46,5% (95% CI: 39,8 - 53,2) im AC-Arm.

In dieser Studie AT Arm zeigte er eine höhere Inzidenz, in Bezug auf den AC Arm einer schweren Neutropenie (90% gegenüber 68,6%), fiebriger Neutropenie (33,3% gegenüber 10%), Infektionen (8% versus 2,4%), Durchfall (7,5% gegenüber 1,4%), Asthenie (8,5% gegenüber 2,4%) und Schmerzen (2,8% gegenüber 0%). Auf der anderen Seite zeigte AC Arm eine höhere Inzidenz von schwerer Anämie als AT-Arm (15,8% versus 8,5%) und eine höhere Inzidenz von Herztoxizität: Herzinsuffizienz (3,8% gegenüber 2, 8%), absolute Abnahme der LVEF³ 20% (13,1% gegenüber 6,1%), absolute LVEF Abnahme von ≥ 30% (6,2% gegenüber 1,1%). Der toxische Tod trat bei 1 Patienten des AT-Arms (kongestive Herzinsuffizienz) und bei 4 Patienten des AC-Arms auf (1 aufgrund eines septischen Schocks und 3 aufgrund einer kongestiven Herzinsuffizienz).

In beiden Armen der Lebensqualität durch den Fragebogen war EORTC gemessen vergleichbar und stabil während der Behandlung und Nachsorge.

TAXOTERE in Verbindung mit Trastuzumab.

Docetaxel in Kombination mit Trastuzumab wurde zur Behandlung von Patienten mit metastasiertem Brustkrebs, deren Tumoren untersucht HER2 überexprimieren und die vorher noch keine Chemotherapie gegen ihre metastasierte Erkrankung erhalten hatte. 186 Patienten wurden randomisiert und Docetaxel (100 mg / m2) mit oder ohne Trastuzumab zu empfangen; 60% der Patienten haben zuvor eine adjuvante Chemotherapie mit Anthrazyklinen erhalten. Docetaxel mit Trastuzumab war bei Patienten wirksam, die zuvor eine anthrazyklin-adjuvante Therapie erhalten hatten oder nicht. Die Immunhistochemie (IHC) war der am häufigsten verwendete Test, um die Positivität von HER2 in dieser Aufzeichnungsstudie zu bestimmen. Für weniger Patienten wurde der In-situ-Fluoreszenz-Test (FISH) verwendet. In dieser Studie 87% der Patienten hatten eine Erkrankung, die IHC 3+ war, und 95% der Patienten eingegeben hatte Krankheit IHC 3+ und / oder FISH positiv. Die Wirksamkeitsergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst:

Parameter	Docetaxel plus Trastuzumab1 n = 92	Docetaxel1 n = 94
Antwortrate	61%	34%
(95% CI)	(50-71)	(25-45)
Dauer der medianen Antwort (in Monaten)	11.4	5.1
(95% CI)	(9,2-15,0)	(4,4-6,2)
Zeit bis zur Progression (TTP in Durchschnitt) Median	10.6	5.7
(95% CI)	(7,6 bis 12,9)	(5,0 bis 6,5)
Überleben (in Monaten) Median	30.52	22.12
(95% CI)	(I-26.8)	(17, 28,9)

TTP = Zeit bis zur Progression; "ne" zeigt an, dass es nicht geschätzt werden kann oder noch nicht ist.

erreicht.

1 Populationsabsicht.

² Geschätzte mediane Überlebenszeit.

TAXOTERE in Verbindung mit Capecitabin.

Daten aus einer Phase-III-Studie, multizentrische, randomisierte, kontrollierte, unterstützen die Verwendung von Docetaxel in Kombination mit Capecitabin zur Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs nach Versagen einer zytotoxischen Chemotherapie, die ein Anthracyclin. In dieser Studie wurden 255 Patienten auf eine Behandlung mit Docetaxel (75 mg / m2 als intravenöse Infusion über 1 Stunde alle 3 Wochen) randomisiert und Capecitabin (1250 mg / m2 zweimal täglich über 2 Wochen, gefolgt von einer 1-Wochen Ruhezeit ). 256 Patienten wurden randomisiert der Behandlung mit Docetaxel allein (100 mg / m2 als 1 Stunde intravenöse Infusion alle 3 Wochen). Das Überleben war im Docetaxel + Capecitabin-Kombinationsarm überlegen (p = 0,0126). Die mediane Überlebenszeit betrug 442 Tage (Docetaxel + Capecitabin) im Vergleich zu 352 Tagen (Docetaxel allein). Die allgemeine objektive Ansprechrate in der gesamten randomisierten Population (Experimentator-Bewertung) betrug 41,6% (Docetaxel + Capecitabin) im Vergleich zu 29,7% (Docetaxel allein); p = 0,0058. Die Zeit bis zum Fortschreiten der Krankheit war im Docetaxel + Capecitabin-Kombinationsarm höher (p <0,0001). Die mittlere Zeit bis zur Progression betrug 186 Tage (Docetaxel + Capecitabin) im Vergleich zu 128 Tagen (Docetaxel allein).

Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs.

Patienten, die zuvor mit Chemotherapie mit oder ohne Strahlentherapie behandelt wurden.

In einer klinischen Studie der Phase III, bei zuvor behandelten Patienten, die Zeit bis zur Progression (12,3 Wochen im Vergleich zu 7 Wochen) und das Gesamtüberleben signifikant länger für Docetaxel bei 75 mg / m2 im Vergleich zu bestmöglicher Supportivtherapie (MTS).

Die 1-Jahres-Überlebensrate war signifikant höher mit Docetaxel (40%) im Vergleich zu MTS (16%).

Bei Patienten mit Docetaxel bei 75 mg / m2 wurde weniger Einsatz von Morphin (p <0,01) hergestellt, die nicht aus Analgetika Morphin (p <0,01), anderen Behandlungen (p = 0,06) und Strahlentherapie (p <0,01) im Vergleich zu denen mit MTS behandelt.

Bei auswertbaren Patienten betrug die Gesamtansprechrate 6,8% und die mediane Ansprechdauer betrug 26,1 Wochen.

TAXOTERE in Kombination mit Platinderivaten bei Patienten, die nie mit einer Chemotherapie behandelt wurden.

In einer Phase-III-Studie, 1218 Patienten mit Lungenkrebs nicht-kleinzelligem inoperable Zellen von Stufe IIIB oder IV, mit KPS von 70% und mehr, die keine vorherige Chemotherapie für diesen Zustand erhalten hatten, wurden entweder Docetaxel randomisiert (T 75) mg / m2 in einer Stunde Infusion sofort gefolgt von Cisplatin (ZAS) 75 mg / m2 über 30-60 Minuten alle drei Wochen, Docetaxel 75 mg / m2 als einstündige Infusion in Kombination mit Carboplatin (AUC 6 mg /ml.min) über 30-60 Minuten alle drei Wochen oder Vinorelbin (VCIs) 25 mg / m2 über 6-10 Minuten an den Tagen 1, 8, 15, 22, gefolgt von Cisplatin 100 mg / m2 verabreicht am Tag von Zyklus wiederholt sich alle 4 Wochen.

Die folgende Tabelle zeigt Überlebensdaten, durchschnittliche Progressionszeiten und Ansprechraten für zwei Studienarme.

	TCIS n = 408	Vcis n = 404	Statistische Analyse
Globales Überleben (primäres Ziel)
Durchschnittliches Überleben (Monate)	11.3	10.1	Risikoverhältnis: 1,122 [97,2% KI: 0,937; 1342] *
Überleben bei 1 Jahr (%)	46	41	Differenz zwischen den Behandlungen 5,4% [95% CI; -1.1; 12,0]
2 Jahre Überleben (%)	21	14	Unterschied zwischen den Behandlungen: 6,2% [95% CI; 0,2; 12.3]
Zeit bis zur Progression (Wochen)	22.0	23.0	Risikoverhältnis; 1,032 [95% CI; 0876; 1,2161]
Gesamtantwortrate (%)	31.6	24.5	Unterschied zwischen den Behandlungen: 7,1% [95% CI; 0,7; 13.5]

*: Korrigiert für Mehrfachvergleiche und bereinigt um Schichtung (Krankheitsstadium und Behandlungsgebiet), basierend auf der auswertbaren Patientenpopulation.

Sekundäre Ziele umfassten eine Schmerzvariation, eine Gesamtbewertung der Lebensqualität durch EuroQoL-5D, eine Skala von Lungenkrebs-Symptomen (LCSS: Lung Cancer Symptom Scale) und eine Veränderung des Karnofsky-Leistungsstatus. Die Ergebnisse dieser Ziele bestätigten die Ergebnisse der Hauptziele.

Für die Docetaxel / Carboplatin-Kombination konnte weder eine Äquivalenz noch eine Nichtunterlegenheit der Wirksamkeit gegenüber der Referenzbehandlung nachgewiesen werden: die VCis-Assoziation.

Karzinom der Prostata.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Docetaxel in Kombination mit Prednison oder Prednisolon bei Patienten mit metastasiertem Hormon-resistentem Prostatakrebs wurden in einer randomisierten, multizentrischen Phase III untersucht. Insgesamt wurden 1006 Patienten mit KPS 60 zu den folgenden therapeutischen Gruppen randomisiert:

Docetaxel 75 mg / m2 alle 3 Wochen für 10 Zyklen.

Docetaxel 30 mg / m2 in den ersten 5 Wochen eines 6-wöchigen Zyklus für insgesamt 5 Zyklen.

Mitoxantron 12 mg / m2 alle 3 Wochen für 10 Zyklen.

Alle drei therapeutischen Schemata wurden in Kombination mit Prednison oder Prednisolon 5 mg zweimal täglich kontinuierlich verabreicht.

Patienten, die Docetaxel alle drei Wochen erhielten, zeigten ein signifikant längeres Gesamtüberleben als Patienten, die mit Mitoxantron behandelt wurden. Die Überlebensrate, die in der Docetaxel-Gruppe jede Woche beobachtet wurde, war statistisch nicht signifikant verglichen mit der Kontrollgruppe, die mit Mitoxantron behandelt wurde. Die Wirksamkeitsparameter, die in den mit Docetaxel behandelten Gruppen verglichen mit der Kontrollgruppe erhalten wurden, sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst:

Endpoint	Docetaxel alle 3 Wochen	Docetaxel jede Woche	Mitoxantron alle 3 Wochen
Anzahl der Patienten	335	334	337
Medianes Überleben (Monate)	18.9	17.4	16.5
95% CI	(17,0 bis 21,2)	(15,7 bis 19,0)	(14,4 bis 18,6)
Risikoverhältnis	0,761	0,912	-
95% CI	(0,619-0,936)	(0,747-1,113)	-
Wert von p † *	0,0094	0,3624	-
Anzahl der Patienten	291	282	300
PSA Ansprechrate ** (%)	45.4	47.9	31.7
85% CI	(39,5 bis 51,3)	(41,9 bis 53,9)	(26,4 bis 37,3)
Wert von p *	0,0005	<0,0001	-
Anzahl der Patienten	153	154	157
Schmerzansprechrate (%)	34.6	31.2	21.7
95% CI	(27,1 bis 42,7)	(24,0 bis 39,1)	(15,5 bis 28,9)
Wert von p *	0,0107	0,0798	-
Anzahl der Patienten	141	134	137
Objektive Antworten (%)	12.1	8.2	6.6
95% CI	(7,2 bis 18,6)	(4,2 bis 14,2)	(3,0 bis 12,1)
Wert von p *	0,1112	0,5853	-

† Geschichteter Log-Rank-Test.

* Limit für statistische Signifikanz = 0,0175

** PSA: Prostata-spezifisches Antigen (Prostataspezifisches Antigen)

die Tatsache, dass Docetaxel jede Woche ein etwas besseres Sicherheitsprofil als Docetaxel präsentiert alle 3 Wochen gegeben, ist es möglich, dass bestimmte Patienten jede Woche profitieren von Docetaxel.

Für die globale Lebensqualität zwischen den Behandlungsgruppen wurde kein statistisch signifikanter Unterschied beobachtet.

Magenadenokarzinom.

Ein multizentrische, randomisierte, Open-Label-Studie wurde durchgeführt, um die Sicherheit und Wirksamkeit von Docetaxel bei der Behandlung von Patienten mit metastasiertem Adenokarzinom des Magens einschließlich Adenokarzinom des gastroösophagealen Übergangs zu bewerten, die zuvor keine Chemotherapie gegen ihre metastasierte Erkrankung erhalten hat. Insgesamt 445 Patienten mit KPS> 70 wurden mit Docetaxel (T) (75 mg / m2 am Tag 1) in Kombination mit Cisplatin (C) (75 mg / m2 am Tag 1) und 5-Fluorouracil (F) ( 750 mg / m2 täglich für 5 Tage) oder mit Cisplatin (100 mg / m2 an Tag 1) und 5-Fluorouracil (1000 mg / m2 täglich für 5 Tage). Die Dauer eines Behandlungszyklus betrug 3 Wochen für den TCF-Arm und 4 Wochen für den CF-Arm. Die durchschnittliche Anzahl der pro Patient verabreichten Zyklen betrug 6 (mit einer Spanne von 1-16) für den TCF-Arm und 4 (mit einem Intervall von 1-12) für den CF-Arm. Zeit bis zur Progression (TTP) war der primäre Endpunkt. Die Reduktion des Progressionsrisikos betrug 32,1% und war mit einer signifikant längeren TTP (p = 0,0004) für den TCF-Arm assoziiert. Das Gesamtüberleben war ebenfalls signifikant länger (p = 0,0201) für den TCF-Arm mit einer Reduktion des Mortalitätsrisikos von 22,7%. Die Ergebnisse der Wirksamkeit sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst:

Wirksamkeit von Docetaxel bei der Behandlung von Patienten mit Adenokarzinom des Magens

Endpoint	TCF n = 221	CF n = 224
Durchschnittliche Zeit bis zur TTP-Progression (Monate)	5.6	3.7
(95% CI)	(4,86-5,91)	(3,45-4,47)
Risikoverhältnis	1473
(95% CI)	(1,189-1,825)
Wert von p *	0,0004
Durchschnittliches Überleben (Monate)	9.2	8.6
(95% CI)	(8,38-10,58)	(7,16-9,46)
Bewertung nach 2 Jahren (%)	18.4	8.8
Risikoverhältnis	1293
(95% CI)	(1,041-1,606)
Wert von p *	0,0201
Globale Antwortquote (CR + PR) (%)	36.7	25.4
Wert von p	0,0106
Progression als beste Gesamtantwort (%)	16,7	25.9

* Unstratifizierter Logrank-Test.

Subgruppenanalysen nach Alter, Geschlecht und Rasse haben den TCF-Arm im Vergleich zum CF-Arm ständig bevorzugt.

Eine aktualisierte Analyse des Verhaltens Überleben mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 41,6 Monate nicht mehr zeigte einen statistisch signifikanten Unterschied obwohl immer zugunsten des TCF-Regime und zeigte, dass der Nutzen von TCF über CF klar ist zwischen 18 und 30 Monaten Follow-up.

Im Allgemeinen haben die Lebensqualität (QoL) und die klinischen Outcomes zu Vorteilen immer zugunsten des TCF-Arms verbessert. Patienten mit TCF behandelt wurden, hatten eine längere Zeit, um den Status der Gesundheit von 5% auf dem QLQ-C30 Fragebogen (p = 0,0121) und eine längere Zeit definitive Verschlechterung der Karnofsky-Index (p = 0, 0088) verglichen mit Patienten, die mit CF behandelt wurden.

Tumor des Kopfes und Halses

Induktions-Chemotherapie gefolgt von Strahlentherapie (TAX 323)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Docetaxel bei der Induktionstherapie von Patienten mit Plattenepithelkarzinomen des Kopfes und Halses (SCCHN) wurden in einem randomisierten, open-label, multizentrische Phase-III-Studie (TAX 323) bewertet. In dieser Studie wurden 358 Patienten mit lokal fortgeschrittenem inoperablem SCCHN mit WHO-Leistungsstatus 0 - 1 randomisiert von einem bis zu zwei Armen.Patienten, die Docetaxel (T) 75 mg / m2 gefolgt von Cisplatin (P) 75 mg / m2 erhielten, gefolgt von 5-Fluorouracil (F) 750 mg / m2 pro Tag als Dauerinfusion für 5 Tage. Dieses Dosierungsschema wird alle drei Wochen für 4 Zyklen verabreicht, eine Mimina-Antwort (> 25% bidimensional gemessene Tumorreduktion) wurde nach 2 Zyklen beobachtet. Am Ende der Chemotherapie, mit einem Mindestabstand von 4 Wochen und maximal 7 Wochen, erhalten Patienten, bei denen die Krankheit nicht fortschreitet, eine Strahlentherapie (RT) gemäß den Richtlinien der Einrichtung für 7 Wochen (TPF / RT) . Patienten im Vergleichsarm erhielten Cisplatin (P) 100 mg / m2, gefolgt von 5-Fluorouracil (F) 1000 mg / m2 pro Tag für 5 Tage. Dieses Dosierungsschema wurde alle drei Wochen für 4 Zyklen verabreicht, wenn mindestens eine Reaktion (≥ 25% Verringerung der gemessenen zweidimensionalen Tumorgröße) nach 2 Zyklen beobachtet wurde. Am Ende der Chemotherapie mit einem Intervall von mindestens 4 Wochen und höchstens 7 Wochen erhielten Patienten, bei denen die Krankheit nicht fortgeschritten war, eine Strahlentherapie (RT) gemäß der Leitlinie für 7 Wochen (PF / RT) . Lokoregionale Strahlentherapie wurde auf eine konventionelle Fraktion (1,8 Gy-2,0 Gy einmal täglich, 5 Tage pro Woche für eine Gesamtdosis von 66 bis 70 Gy) oder auf beschleunigte / hyperfraktionierte Strahlentherapien ( zweimal täglich, mit einem Mindestabstand von 6 Stunden, 5 Tage pro Woche). Insgesamt wurden 70 Gy für beschleunigte und 74 Gy für hyperfraktionierte Systeme vorgeschlagen. Die chirurgische Resektion ist nach der Chemotherapie, vor oder nach der Strahlentherapie erlaubt. Patienten des TPF-Arms erhielten eine orale Antibiotikaprophylaxe 500 mg Ciprofloxacin zweimal täglich für 10 Tage ab dem 5. Tag jedes Zyklus oder gleichwertig. Der primäre Endpunkt in dieser Studie, das progressionsfreie Überleben (PFS), war im TPF-Arm signifikant länger als im PF-Arm, p = 0,0042 (medianes PFS: 11,4 vs. 8,3 Monate) mit eine mittlere Zeit von 33,7 Monaten. Das mediane Überleben war für den TPF-Arm signifikant länger im Vergleich zum PF (medianes OS: 18,6 vs. 14,5 Monate) mit einer 28% igen Verringerung des Mortalitätsrisikos, p = 0,0128. Die Ergebnisse der Wirksamkeit sind in der folgenden Tabelle dargestellt:

Wirksamkeit von Docetaxel bei der Induktionsbehandlung von Patienten mit lokal inoperablem SCCHN. (Intent-to-Treat-Analyse).

Endpoint	Docetaxel + Cis + 5-FU n = 177	Cid + 5-FU n = 181
Medianes Fortschreiten des Überlebens	11.4	8.3
(Monate) - (95% CI)	(10,1 bis 14,0)	(7.4 bis 9.1)
Risikoverhältnis modifiziert	0,70
(95% CI)	(0,55-0,89)
* P-Wert	0,0042
Medianes Überleben (Monate)	18.6	14.5
(95% CI)	(15,7 bis 24,0)	(11,6 bis 18,7)
Risikoverhältnis	0,72
(95% CI)	(0,56-0,93)
** p-Wert	0,0128
Beste Gesamtantwort auf Chemotherapie (%)	67,8	53.6
(95% CI)	(60,4 bis 74,6)	(46,0 bis 61,0)
*** p-Wert	0.006
Beste Gesamtantwort auf Studienbehandlung [Chemotherapie ± Strahlentherapie] (%)	72,3	58.6
(95% CI)	(65,1 bis 78,8)	(51,0 bis 65,8)
*** p-Wert	0.006
Mediane Dauer der Reaktion auf eine Chemotherapie	n = 128	n = 106
± Strahlentherapie (Monate)	15,7	11.7
(95% CI)	(13,4 bis 24,6)	(10,2 bis 17,4)
Risikoverhältnis	0,72
(95% CI)	(0,52-0,99)
** p-Wert	0,0457

Hazard ratio niedriger als 1 für die Assoziation Docetaxel + Cisplatin + 5-FU.

* Cox-Modell (Anpassung für die Stelle des Primärtumors, Staging auf T und N und PS-WHO)

** Logrank-Test.

*** Chi-Quadrat-Test.

Parameter zur Definition der Lebensqualität.

Patienten, die mit TPF behandelt wurden, zeigten eine signifikante Abnahme der Verschlechterung ihres allgemeinen Gesundheitszustands im Vergleich zu denen, die mit PF behandelt wurden (p = 0,01, unter Verwendung der EORTC QLQ-C30-Skala).

Parameter zur Definition der klinischen Vorteile.

Die Leistungsskala, Kopf und Nacken (PSS-HN), die Sprachverstehen, die Möglichkeit des Essens in der Öffentlichkeit und die normale Ernährung zu messen, war deutlich zugunsten der TPF-Arm im Vergleich zu den PF-Arm. Die mittlere Zeit bis zur ersten Verschlechterung der WHO-Leistungsbedingung war im TPF-Arm im Vergleich zum PF-Arm signifikant länger. Die Schmerzintensitätsskala zeigt eine Verbesserung während der Behandlung in beiden Gruppen, dies zeigt, dass die Schmerztherapie adäquat ist.

Induktions-Chemotherapie gefolgt von Chemo-Strahlentherapie (TAX324)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Docetaxel bei der Induktionsbehandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem Plattenepithelkarzinom des Kopf-Hals-Karzinoms (SCCHN) wurden in einer randomisierten, offenen, multizentrischen klinischen Phase-III-Studie (TAX 324) untersucht. In dieser Studie wurden 501 Patienten mit lokal fortgeschrittenem SCCHN mit WHO-Leistungsstatus 0 oder 1 in einen der beiden Arme randomisiert. Die Studienpopulation umfasste auch technisch inoperable Patienten, Patienten mit einer geringe Wahrscheinlichkeit einer erfolgreichen chirurgischen Resektion und Patienten, die einen Organerhalt wollten, während die Bewertung von Sicherheits- und Wirksamkeitsprofilen nur Überlebensendpunkte berücksichtigte Der Erfolg bei der Konservierung des Organs wurde nicht formell berücksichtigt.

Patienten, die mit Docetaxel behandelt wurden, erhielten 75 mg / ml² von Docetaxel (T) in intravenöser Infusion am Tag 1 gefolgt von Cisplatin (P) 100 mg / m²verabreicht als intravenöse Infusion von 30 Minuten bis 3 Stunden, gefolgt von einer kontinuierlichen intravenösen Infusion von 5-Fluorouracil (F) 1000 mg / m²/ Tag von Tag 1 bis Tag 4. Die Zyklen wurden alle 3 Wochen für 3 Zyklen wiederholt.

Alle Patienten, die nicht progressive Krankheit haben waren Chemo-Strahlentherapie (CRT) gemäß Protokoll (TPF / CRT) zu empfangen. Patienten im Vergleichsarm erhielten Cisplatin (P) 100 mg / m² verabreicht als Infusion von 30 Minuten bis 3 Stunden am Tag 1, gefolgt von 5-Fluorouracil (F) 1000 mg / m²/ Tag von Tag 1 bis Tag 5. Die Zyklen wurden alle 3 Wochen für 3 Zyklen wiederholt. Alle Patienten, die keine Krankheitsprogression hatten, mussten CRT gemäß Protokoll (PF / CRT) erhalten.

Patienten in beiden Behandlungsarmen erhielten 7 Tage CRT nach Induktions-Chemotherapie mit einem Mindestabstand von 3 Wochen und nicht länger als 8 Wochen nach Beginn des letzten Zyklus (vom 22. bis zum 56. Tag) des letzten Zyklus). Während der Strahlentherapie wurde Carboplatin (AUC 1.5) als einstündige intravenöse Infusion für bis zu 7 Dosen verabreicht. Die Bestrahlung wurde mit einem Hochspannungsinstrument unter Verwendung einer täglichen Fraktionierung (2 Gy pro Tag, 5 Tage pro Woche für 7 Wochen, für eine Gesamtdosis von 70 bis 72 Gy) verabreicht. Eine Operation an der primären Stelle des Tumors und / oder Halses könnte jederzeit nach Beendigung der CRT in Betracht gezogen werden. Alle Studienpatienten im Docetaxel-Arm erhielten eine Antibiotikaprophylaxe. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Studie, das Gesamtüberleben (O) war signifikant länger (Log-Rank-Test p = 0,0058) mit der Docetaxel-haltigen Therapie im Vergleich zu PF (Median OS: 70,6 vs. 30,1 Monate bzw.), mit einer 30% Reduktion des Mortalitätsrisiko im Vergleich zu PF (Hazard Ratio (HP) = 0,70, 95% Konfidenzintervall (Cl) = 0,54 bis 0,90) bei einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 41,9 Monaten. Der sekundäre Endpunkt, PFS, zeigten eine Verringerung des Risikos des Fortschreitens oder zum Tod von 29% und eine Verbesserung der medianen PFS von 22 Monaten (35,5 Monate für TPF und 13,1 für PF). Dies war auch statistisch signifikant mit einer HR von 0,71, 95% CI 0,56-0,90; Log-Rank-Test p = 0,004. Die Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in der folgenden Tabelle dargestellt:

Endpoint	Docetaxel + Cis + 5-FU n = 255	Cis + 5-FU n = 246
Medianes Fortschreiten des Überlebens	70,6	30.1
(Monate) - (95% CI)	(49,0-NA)	(20,9 bis 51,5)
Risikoverhältnis modifiziert	0,70
(95% CI)	(0,54-0,90)
* P-Wert	0,0058
Medianes Überleben (PFS) (Monate)	35.5	13.1
(95% CI)	(19,3-NA)	(10,6 bis 20,2)
Risikoverhältnis	0,71
(95% CI)	(0,56-0,90)
** p-Wert	0.004
Beste Gesamtantwort auf Chemotherapie	71,8	64.2
(CR + PR) (%) (95% CI)	(65,8 bis 77,2)	(57,9 bis 70,2)
*** p-Wert	0070
Bestes Gesamtansprechrate (CR + PR) zu studieren Behandlung [Chemotherapie ± Strahlentherapie] (%)	76.5	71,5
(95% CI)	(70,8 bis 81,5)	(65,50,77,1)
*** p-Wert	0,209

Hazard ratio niedriger als 1 für die Assoziation Docetaxel + Cisplatin + 5-Fluorouracil.

* Logrank Test Anpassung.

** logrank test adjustment, keine Anpassung für Mehrfachvergleiche.

*** Chi-Quadrat-Test, keine Anpassung für Mehrfachvergleiche.

NA - nicht anwendbar.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat eine Befreiung von der Verpflichtung gewährt die Ergebnisse von Studien mit Docetaxel in allen Untergruppen von Patienten von Kindern und Jugendlichen bei Brustkrebs, Lungenkrebs nicht-kleinzelligen, Prostatakrebs, Magenkrebs bieten und Kopf- und Halstumoren, ausgenommen das weniger differenzierte Nasopharynxkarzinom vom Typ II und III (Informationen zur pädiatrischen Verwendung siehe Abschnitt 4.2).

05.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die Pharmakokinetik von Docetaxel wurde bei Patienten mit 20-115 mg / m2 Tumor bewerten nach der Verabreichung in der Phase-I-Studien Das kinetische Profil von Docetaxel ist dosisabhängig und steht im Einklang mit einem pharmakokinetischen Modell zu drei Fächern, mit Halbwertzeiten für die Phasen a, beginnen jeweils von 4 min., 36 min. und 11.1 Stunden. Die späte Phase ist teilweise auf die relativ langsame Rückkehr von Docetaxel aus dem peripheren Kompartiment zurückzuführen. Nach der Verabreichung von 100 mg / m2 pro Stunde Infusion wurde eine mittlere maximale Plasmakonzentration von 3,7 mcg / ml, mit einer entsprechenden AUC von 4,6 h.mcg / ml erhalten. Werte der durchschnittlichen Gesamt-Clearance und Verteilungsvolumen im stationären Zustand wurden 21 1 / h / m2 und 113 l. Interindividuelle Variationen der Gesamtclearance betrugen ungefähr 50%. Docetaxel bindet zu mehr als 95% an Plasmaproteine.

Eine Studie mit 14C-Docetaxel wurde bei drei Krebspatienten durchgeführt. Docetaxel wurde sowohl im Urin als auch im Stuhl durch Cytochrom-P 450-Oxidation der tert-Butylestergruppe eliminiert; innerhalb von sieben Tagen werden etwa 6% bzw. 75% der verabreichten Radioaktivität über den Urin bzw. den Kot ausgeschieden. Etwa 80% der Radioaktivität in der Fäzes ausgeschieden wird innerhalb der ersten 48 Stunden in Form eines Hauptmetaboliten und drei kleinere inaktive Metaboliten und sehr geringe Mengen der unveränderten Substanz.

Eine populationspharmakokinetische Studie wurde an 577 Patienten durchgeführt. Die pharmakokinetischen Parameter, die durch das Modell berechnet wurden, lagen sehr nahe bei denen, die in den Phase-I-Studien beobachtet wurden.Die Pharmakokinetik von Docetaxel wurde nicht durch das Alter oder Geschlechtdes Patienten modifiziert. In einer kleinen Anzahl von Patienten (n = 23) mit dem klinischen Chemie Daten andeutend moderaten Leberfunktionsstörung (ALAT, ASAT³ 1,5-fache der normalen oberen Grenze, verbunden mit alkalischer Phosphatase³2.5 die obere Normalgrenze), verringerte sich die Gesamtclearance um durchschnittlich 27% (siehe Abschnitt 4.2). Die Docetaxel-Clearance ist bei Patienten mit leichter oder mäßiger Flüssigkeitsretention nicht verändert. Für Patienten mit schwerer Flüssigkeitsretention liegen keine Daten vor.

In Kombination wirkt Docetaxel nicht auf die Clearance von Doxorubicin und die Plasmaspiegel von Doxorubicinol (einem Doxorubicin-Metaboliten). Die Pharmakokinetik von Docetaxel, Doxorubicin und Cyclophosphamid wird durch die gleichzeitige Anwendung nicht beeinflusst.

Eine Phase-I-Studie die Wirkung von Capecitabin auf die Pharmakokinetik von Docetaxel und vice versa zeigte auf die Bewertung, dass es auf die Pharmakokinetik von Docetaxel (Cmax und AUC) keine Wirkung von Capecitabin ist, und dass es keine Wirkung von Docetaxel auf die Pharmakokinetik eines Metaboliten relevant für Capecitabin, 5'-DFUR.

Die Clearance von Docetaxel in Cisplatin-assoziierter Therapie war ähnlich der während der Monotherapie beobachteten. Das pharmakokinetische Profil von Cisplatin, das kurz nach der Docetaxel-Infusion verabreicht wird, ist ähnlich dem bei Cisplatin allein beobachteten.

Die kombinierte Gabe von Docetaxel, Cisplatin und 5-Fluorouracil in 12 Patienten mit soliden Tumoren hatten keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von entweder allein Substanz.

Die Wirkung von Prednison auf die Pharmakokinetik von Docetaxel mit einer Standard-Prämedikation mit Dexamethason wurde bei 42 Patienten untersucht. Ein Effekt von Prednison auf die Pharmakokinetik von Docetaxel wurde nicht beobachtet.

05.3 Präklinische Sicherheitsdaten

Das kanzerogene Potential von Docetaxel wurde nicht untersucht.

Docetaxel wurde in vitro chromosomale Aberration in CHO-K1-Zellen und in dem in vivo-Maus-Mikronukleus-Test als mutagen gezeigt. Docetaxel ist jedoch weder im Ames-Test noch im CHO / HGPRT-Genmutationstest mutagen. Diese Ergebnisse stimmen mit der pharmakologischen Aktivität von Docetaxel überein.

Nebenwirkungen in männlichen Genitalorganen, die in Toxizitätsstudien an Ratten beobachtet wurden, deuten darauf hin, dass Docetaxel die männliche Fertilität beeinträchtigen kann.

06.0 PHARMAZEUTISCHE INFORMATIONEN

06.1 Hilfsstoffe

Konzentrat Fläschchen:

Polysorbat 80, Zitronensäure.

Lösungsmittelfläschchen:

95% Ethanol, Wasser für Injektionszwecke.

06.2 Inkompatibilität

Das Arzneimittel darf nicht mit anderen als den in Abschnitt 6.6 genannten Produkten gemischt werden.

06.3 Gültigkeitsdauer

2 Jahre.

Vorgemischte Lösung: Die vorverdünnte Lösung enthält 10 mg / ml Docetaxel und muss unmittelbar nach der Zubereitung verwendet werden, auch wenn die chemisch-physikalische Stabilität der Lösung für eine Dauer von 8 Stunden bei Lagerung zwischen + 2 ° C und +8 nachgewiesen wurde ° C oder bei Raumtemperatur (unter 25 ° C).

Infusionslösung: Die Infusionslösung muss bei Raumtemperatur (unter 25 ° C) innerhalb von 4 Stunden gelagert werden.

06.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 ° C oder unter 2 ° C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um vor Licht zu schützen.

Zu den Lagerbedingungen des verdünnten Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

06.5 Art der Primärverpackung und Verpackungsinhalt

Jede Blister enthält:

eine Einzeldosis-Durchstechflasche mit Konzentrat und ein Einzeldosis-Lösungsmittelfläschchen.

TAXOTERE Fläschchen 20 mg / 0,5 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung:

Typ I Klarglasfläschchen mit 7 ml mit abnehmbarer grüner Kapsel.

Die Durchstechflasche enthält eine Docetaxel-Lösung in 0,5 ml Polysorbat 80 und eine Konzentration von 40 mg / ml (Füllvolumen: 24,4 mg / 0,61 ml). Das Füllvolumen hat bei der Entwicklung von TAXOTERE etabliert für Flüssigkeitsverlust während der Herstellung der Premix-Lösung zu kompensieren, durch Schaumbildung, die Haftung an die Wände des Fläschchens und „Totraum“. Die Überfüllungs stellt sicher, dass nach der Verdünnung mit dem gesamten Inhalt der Lösungsmittelflasche zu TAXOTERE angebracht, um den minimalen Volumen von extrahierbaren Premix-Lösung 2 ml ist, das 10 mg / ml Docetaxel, der 0 an die markierte Menge von 20 mg / entspricht , 5 ml pro Fläschchen.

Lösungsmittelfläschchen:

Klare Typ I Glasflasche mit 7 ml mit transparenter, farbloser Kapsel.

Das Lösungsmittelfläschchen enthält 1,5 ml 13% ige (w / w) Lösung von 95% Ethanol in Wasser für Injektionszwecke (Füllvolumen: 1,98 ml). Die Zugabe der gesamten Inhalte des Lösungsmittelflasche der 20 mg TAXOTERE / 0,5 ml Infusionslösungs Konzentrat gewährleistet die Erzielung einer vorgemischten Lösung mit einer Konzentration von 10 mg / ml Docetaxel.

06.6 Hinweise zur Verwendung und Handhabung

TAXOTERE ist ein antineoplastisches Arzneimittel, und wie bei anderen potenziell toxischen Produkten ist Vorsicht geboten, wenn es gehandhabt und Lösungen hergestellt werden. Die Verwendung von Handschuhen wird empfohlen. Wenn TAXOTERE in konzentrierter, vorverdünnter oder Infusionslösung in Kontakt mit der Haut kommt, sofort gründlich mit Wasser und Seife abwaschen. Wenn TAXOTERE in konzentrierter, vorverdünnter oder Infusionslösung mit Schleimhäuten in Kontakt kommt, sofort gründlich mit Wasser abwaschen.

Vorbereitung für die intravenöse Verabreichung

a) Herstellung der gebrauchsfertigen Lösung von TAXOTERE (10 mg Docetaxel / ml)

Wenn die Durchstechflaschen im Kühlschrank aufbewahrt werden, lassen Sie die erforderliche Anzahl von TAXOTERE-Behältern 5 Minuten bei Raumtemperatur (unter 25 ° C).

Mit einer nadelgroßen Spritze den gesamten Inhalt des TAXOTERE-Lösungsmittelfläschchens absaugen, indem Sie das Fläschchen teilweise umdrehen.

Spritzen Sie den gesamten Inhalt der Spritze in das entsprechende TAXOTERE-Fläschchen.

Entfernen Sie die Spritze und die Nadel und mischen Sie die Lösung manuell, indem Sie sie für 45 Sekunden wiederholt umdrehen. Zittere nicht.

Lassen Sie die vorverdünnte Lösung Fläschchen für 5 Minuten bei Raumtemperatur (unter 25 ° C) und dann überprüfen Sie, dass die Lösung klar und homogen ist. (Die Schaumbildung ist selbst nach 5 Minuten aufgrund des Gehalts an Polysorbat 80 in der Formulierung normal).

Die Premix-Lösung enthält 10 mg / ml Docetaxel und sollte unmittelbar nach der Herstellung verwendet werden, obwohl sie die chemische und physikalische Stabilität der Lösung für einen Zeitraum von 8 Stunden zwischen + 2 ° C und + 8 ° C gelagert, wenn nachgewiesen wurde, oder bei Raumtemperatur (unter 25 ° C).

b) Zubereitung der Infusionslösung.

Um die für den Patienten erforderliche Dosis zu erhalten, sind möglicherweise mehr Fläschchen mit verdünnter Lösung erforderlich. enthaltend 10 mg / ml Docetaxel aus der entsprechenden Anzahl von Phiolen Premix-Lösung mit einer Nadel ausgestattet mittels einer Spritze auf der Grundlage der erforderlichen Dosis für die Patienten in mg ausgedrückt wird, unter aseptischen Bedingungen das entsprechende Volumen der Premix-Lösung zurückzuführen. Zum Beispiel sollten für eine Dosis von 140 mg Docetaxel 14 ml vorverdünnte Docetaxel-Lösung entnommen werden. Das erforderliche Volumen der vorverdünnten Lösung in einen 250-ml-Beutel oder eine Flasche mit einer 5% igen Glucose- oder Infusionslösung mit 9 mg / ml Natriumchlorid (0,9%) injizieren.

Wenn eine Dosis Docetaxel von mehr als 200 mg erforderlich ist, verwenden Sie eine größere Menge Infusionslösung, so dass die Docetaxel-Konzentration 0,74 mg / ml nicht überschreitet. Mischen Sie den Beutel oder die Flasche manuell mit einer Drehbewegung.

Die TAXOTERE Infusionslösung sollte innerhalb von 4 Stunden verwendet werden und sollte als Infusion für 1 Stunde aseptisch bei Raumtemperatur (unter 25 ° C) und unter normalen Lichtbedingungen verabreicht werden.

Wie bei allen Produkten zur parenteralen Anwendung müssen die vorverdünnte Lösung und die TAXOTERE Perfusionslösung vor der Anwendung visuell untersucht werden, wobei die Präzipitate enthaltenden Lösungen entfernt werden müssen.

Das unbenutzte Produkt und die Abfälle, die aus diesem Arzneimittel stammen, müssen entsprechend den lokalen gesetzlichen Vorschriften entsorgt werden.

07.0 HALTER DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN

Aventis Pharma S. A., 20 Avenue Raymond Aron, 92165 Antony Cedex, Frankreich.

08.0 VERMARKTUNGSZULASSUNG GESCHÄFTSZAHL

EU / 1/95/002/001

09.0 DATUM DER ERSTEN GENEHMIGUNG ODER ERNEUERUNG DER GENEHMIGUNG

Datum der ersten Genehmigung: 27. November 1995

Datum der letzten Verlängerung: 27. November 2005.

10.0 DATUM DER ÜBERARBEITUNG DES TEXTES

11.0 FÜR RADIOPHARMACI, KOMPLETTE DATEN IN DER INTERNEN STRAHLENDOSIMETRIE

12.0 PER radioaktive Arzneimittel ausführlichere Anweisungen ON unvorbereitete UND QUALITÄTSKONTROLL ZUBEREITUNG AUF