ZYTIGA enthält ein Medikament namens Abirateronacetat. Es wird zur Behandlung von Prostatakrebs bei erwachsenen Männern verwendet, die sich auf andere Teile des Körpers ausgebreitet haben. ZYTIGA stoppt die Produktion von Testosteron durch den Körper; Dies kann das Wachstum von Prostatakrebs verlangsamen.
Nehmen Sie dieses Arzneimittel nicht ein, wenn Sie in einen dieser Zustände geraten. Wenn Sie sich nicht sicher sind, sprechen Sie vor der Einnahme dieses Arzneimittels mit Ihrem Arzt oder Apotheker.
Sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, bevor Sie dieses Arzneimittel einnehmen:
Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Ihnen mitgeteilt wurde, dass Sie Störungen des Herzens oder der Blutgefäße haben, einschließlich Herzrhythmusstörungen (Arrhythmie) oder wenn Sie mit Arzneimitteln gegen diese Störungen behandelt werden.
Wenn Sie nicht sicher sind, ob einer der oben genannten Punkte auf Sie zutrifft, sprechen Sie vor der Einnahme dieses Arzneimittels mit Ihrem Arzt oder Apotheker.
Das Medikament ist bei Kindern und Jugendlichen nicht indiziert. Wenn ZYTIGA versehentlich von einem Kind oder Jugendlichen geschluckt wird, gehen Sie sofort ins Krankenhaus und nehmen Sie das Paket mit, um es dem Notarzt zu zeigen.
Fragen Sie vor der Einnahme von Arzneimitteln Ihren Arzt oder Apotheker.
Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen, kürzlich andere Arzneimittel eingenommen haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel einzunehmen. Dies ist wichtig, da ZYTIGA die Wirkung einiger Arzneimittel, einschließlich Herzarzneimitteln, Beruhigungsmittel, pflanzlichen Arzneimitteln (wie Johanniskraut) und anderen, verstärken kann. Ihr Arzt kann entscheiden, die Dosis dieser Arzneimittel zu ändern. Darüber hinaus können einige Medikamente die Wirkung von ZYTIGA verstärken oder verringern. Dies kann zu unerwünschten Effekten führen oder ZYTIGA kann nicht so gut funktionieren, wie es sollte.
Andere mit ZYTIGA eingenommene Arzneimittel.
Die Behandlung von Androgenentzug kann das Risiko von Herzrhythmusstörungen erhöhen.
ZYTIGA mit Essen.
Die Anwendung von ZYTIGA ist bei Frauen nicht angezeigt.
Es ist unwahrscheinlich, dass dieses Arzneimittel die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Werkzeugen oder Maschinen beeinträchtigt.
Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Anweisung des Arztes ein. Wenn Sie Zweifel haben, fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker.
Die empfohlene Dosis beträgt 1.000 mg (vier Tabletten) einmal täglich.
Dieses Medikament einnehmen.
Ihr Arzt kann Ihnen auch andere Arzneimittel verschreiben, während Sie ZYTIGA und Prednison oder Prednisolon einnehmen.
Hören Sie nicht auf, ZYTIGA oder Prednison oder Prednisolon einzunehmen, es sei denn, Ihr Arzt sagt es Ihnen.
Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.
Wenn Sie eine größere Menge von ZYTIGA eingenommen haben, als Sie sollten, sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder gehen Sie sofort in ein Krankenhaus.
Wie alle Arzneimittel kann dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die jedoch nicht bei jedem auftreten.
Wenn Sie eine der in dieser Packungsbeilage aufgeführten Nebenwirkungen bemerken, beenden Sie die Einnahme von ZYTIGA und wenden Sie sich sofort an einen Arzt:
Flüssigkeit in den Beinen oder Füßen, niedriger Kaliumspiegel im Blut, hoher Blutdruck, Infektionen der Harnwege, Durchfall.
Pulmonale Irritation (auch als allergische Alveolitis bezeichnet). Leberfunktionsprobleme (auch akutes Leberversagen genannt).
Nicht bekannt (Häufigkeit kann aufgrund der verfügbaren Daten nicht geschätzt werden)
Knochenverlust kann bei Männern auftreten, die wegen Prostatakrebs behandelt werden. ZYTIGA in Kombination mit Prednison oder Prednisolon kann den Knochenverlust erhöhen.
Wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, einschließlich derjenigen, die nicht in dieser Packungsbeilage aufgeführt sind. Sie können auch Nebenwirkungen direkt über das nationale Meldesystem, die in Anhang V. Durch die Berichterstattung Nebenwirkungen berichten Sie über die Sicherheit des Arzneimittels mehr Informieren liefern können helfen.
Fonte Foglietto Illustrativo: AIFA (Italienische Arzneimittelagentur). Inhalt veröffentlicht im Januar 2016. Die vorliegenden Informationen werden möglicherweise nicht aktualisiert. Um auf die aktuellste Version zugreifen zu können, wird der Zugriff auf die AIFA-Website (Italian Drug Agency) empfohlen. Haftungsausschluss und nützliche Informationen.
01.0 DENOMINATION DES ARZNEIMITTELS -
ZYTIGA 250 MG TABLETTEN.
02.0 QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG -
Jede Tablette enthält 250 mg Abirateronacetat.
Hilfsstoffe mit bekannten Wirkungen.
Jede Tablette enthält 189 mg Lactose und 6,8 ​​mg Natrium.
Eine vollständige Liste der sonstigen Bestandteile finden Sie in Abschnitt 6.1.
03.0 DARREICHUNGSFORM -
Tablette.
Ovale Tabletten (15,9 mm lang x 9,5 mm breit), weiß bis cremefarben, einseitig mit AA250 geprägt.
04.0 KLINISCHE INFORMATIONEN -
04.1 Therapeutische Indikationen -
ZYTIGA ist zusammen mit Prednison oder Prednisolon indiziert für:
• die Behandlung von metastasierendem kastrationsresistentem Prostata bei erwachsenen Männern asymptomatischen oder leicht symptomatischen nach Versagen einer Therapie Androgendeprivation und für wen ist die Chemotherapie noch nicht klinisch indiziert (siehe Abschnitt 5.1).
• Behandlung eines kastrationsresistenten metastasierten Karzinoms bei erwachsenen Männern, deren Erkrankung während oder nach einer Docetaxel-basierten Chemotherapie fortgeschritten ist.
04.2 Dosierung und Art der Anwendung -
Dieses Arzneimittel muss von einem Arzt verordnet werden, der Erfahrung in der Behandlung von Krebserkrankungen hat.
Dosierung.
Die empfohlen Dosis beträgt 1.000 mg (vier 250-mg-Tabletten), die als einzelne tägliche Dosis gefastet werden (siehe "Verabreichungsweg" weiter unten). Die Einnahme von Tabletten mit Nahrungsmitteln führt zu einer erhöhten systemischen Exposition gegenüber Abirateron (siehe Abschnitte 4.5 und 5.2).
ZYTIGA sollte mit einer niedrigen Dosis Prednison oder Prednisolon eingenommen werden. Die empfohlene Dosis von Prednison oder Prednisolon beträgt 10 mg pro Tag.
Die medizinische Kastration mit einem Analogon des Gonadotropin-Releasing-Faktor (luteinisierendes Hormon freisetzendes Hormon, LHRH) nicht chirurgisch kastriert während der Behandlung bei Patienten fortgesetzt werden.
Vor Beginn der Behandlung sollten Serum-Transaminasen alle zwei Wochen für die ersten drei Behandlungsmonate und danach jeden Monat gemessen werden. Überwachen Sie jeden Monat Blutdruck, Serumkalium und Flüssigkeitsretention (siehe Abschnitt 4.4). Patienten mit einem signifikanten Risiko für kongestive Herzinsuffizienz sollten jedoch alle zwei Wochen für die ersten drei Behandlungsmonate und anschließend monatlich überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).
Bei Patienten mit vorbestehender Hypokaliämie oder Patienten, die während der Behandlung mit ZYTIGA eine Hypokaliämie entwickeln, sollte ein Kaliumspiegel von ≥ 4,0 mM eingehalten werden.
Für Patienten, die Toxizität Grad ≥ 3 einschließlich Hypertonie, Hypokaliämie, Ödeme und andere, nicht-mineralocorticoid Toxizität entwickeln, sollte die Behandlung abgebrochen werden und sollte eine geeignete Therapie sein. Die Behandlung mit ZYTIGA sollte nicht erneut gestartet werden, bis die Symptome der Toxizität auf Grad 1 oder Grundlinie reduziert sind.
Wenn Sie eine tägliche Dosis ZYTIGA, Prednison oder Prednisolon vergessen, sollte die Behandlung am folgenden Tag mit der üblichen Tagesdosis wieder aufgenommen werden.
Hepatotoxizität.
Bei Patienten, die Hepatotoxizität Dauer der Behandlung entwickeln (Alanin-Aminotransferase-Werte [ALT] oder Aspartat-Aminotransferase [AST] mehr als 5-fache der Obergrenze des Normalwertes [ULN] erhöht), sollte die Behandlung sofort abgebrochen werden (siehe Abschnitt 4.4) . Die Wiederaufnahme der Behandlung, nach der die Werte in dem Leberfunktionstests des Patienten auf das Basisniveau zurückgeführt haben, kann mit einer reduzierten Dosis von 500 mg (zwei Tabletten) einmal pro Tag. Serum-Transaminasen sollten mindestens alle zwei Wochen für drei Monate und danach jeden Monat bei Patienten, die sich einer erneuten Behandlung unterziehen, überwacht werden. Wenn die Hepatotoxizität mit der reduzierten Dosis von 500 mg pro Tag wieder auftritt, sollte die Behandlung abgebrochen werden.
Wenn Patienten zu irgendeinem Zeitpunkt während der Therapie eine schwere Hepatotoxizität entwickeln (ALT oder AST 20-mal ULN), sollte die Behandlung abgebrochen und die Patienten nicht erneut behandelt werden.
Leberfunktionsstörung.
Bei Patienten mit leichter vorbestehender Child-Pugh-A-Beeinträchtigung ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Eine mäßige Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) führt nach einmaliger oraler Gabe von 1.000 mg Abirateronacetat zu einer etwa viermal höheren systemischen Exposition gegenüber Abirateron (siehe Abschnitt 5.2). Es liegen keine Daten zur klinischen Sicherheit und Wirksamkeit von Abirateronacetat-Mehrfachdosen bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung vor (Child-Plugh-Klasse B oder C). Eine Dosisanpassung ist nicht zu erwarten. Die Anwendung von ZYTIGA sollte bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung, bei denen der Nutzen deutlich über dem Risiko liegen sollte, mit Vorsicht beurteilt werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). ZYTIGA sollte bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2).
Nierenfunktionsstörung.
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Bei Patienten mit Prostatakrebs und schwerer Nierenfunktionsstörung liegen jedoch keine klinischen Erfahrungen vor. Vorsicht ist bei diesen Patienten gebärfähigen (siehe Abschnitt 4.4).
Pädiatrische Bevölkerung
Es gibt keine Hinweise auf eine spezifische Anwendung von ZYTIGA in der pädiatrischen Population.
Art der Verabreichung
ZYTIGA ist zur oralen Anwendung bestimmt.
Die Tabletten sollten mindestens zwei Stunden nach einer Mahlzeit eingenommen werden und dürfen nach Einnahme der Tabletten mindestens eine Stunde lang nicht eingenommen werden. Die Tabletten sollten als Ganzes mit etwas Wasser geschluckt werden.
04.3 Kontraindikationen -
- Ãœberempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
- Frauen, die schwanger sind oder im gebärfähigen Alter sind (siehe Abschnitt 4.6).
• schwere Leberfunktionsstörung [Child-Plugh-Klasse C-Skala (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.2)].
04.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung -
Hypertonie, Hypokaliämie, Flüssigkeitsretention und Herzinsuffizienz durch einen Überschuss an Mineralocorticoiden.
ZYTIGA Hypertonie verursachen kann, Hypokaliämie und Flüssigkeitsretention, als Folge der erhöhten Mineralocorticoid Ebenen aus CYP17 Inhibition (siehe Abschnitt 5.1) (siehe Abschnitt 4.8). Die gleichzeitige Verabreichung eines Kortikosteroids hemmt die Aktivität des adrenocorticotropen Hormons (ACTH), mit der Folge, dass die Häufigkeit und Schwere dieser Nebenwirkungen reduziert werden. Vorsicht ist bei der Behandlung von Patienten mit einem zugrunde liegenden Erkrankungen empfohlen, die durch den Anstieg des Blutdruckes beeinträchtigt sein können, aus Hypokaliämie (zB solche mit Herzglykosiden behandelt) oder Flüssigkeitsretention (beispielsweise jene mit Herzversagen), mit Schwere oder instabile Angina pectoris, neuerlicher Myokardinfarkt oder ventrikuläre Arrhythmie und solche mit schwerer Nierenfunktionsstörung.
ZYTIGA sollte bei Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen in der Vergangenheit mit Vorsicht angewendet werden. Die Phase 3 klinischen Studien haben Patienten mit unkontrollierter Hypertonie, klinisch signifikante Herzerkrankung ausgeschlossen, wie durch Myokardinfarkt nachgewiesen oder atherothrombotischer Ereignisse in den letzten 6 Monaten, schwere oder instabile Angina pectoris oder Klassen Herzinsuffizienz III oder IV der New York Heart Association (NYHA) (Studie 301) oder Klasse II - IV Herzinsuffizienz (Studie 302) oder Herzfraktionsmessung <50%. In Studie 302 wurden Patienten mit Vorhofflimmern oder anderen Herzrhythmusstörungen, die eine medikamentöse Therapie erforderten, ausgeschlossen. Die Sicherheit bei Patienten mit linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) <50% oder mit Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse III oder IV (in der Studie 301) oder Herzinsuffizienz NYHA-Klasse II - IV (in der Studie 302) wird nicht nachgewiesen (siehe Absätze 4.8 und 5.1).
Bevor Patienten mit einem erheblichen Risiko einer kongestiven Herzinsuffizienz Behandlung (z. B. Geschichte der Herzinsuffizienz, unkontrolliertem Bluthochdruck oder Herzereignisse wie ischämische Herzkrankheit) sollten Sie eine Beurteilung der Herzfunktion zu erhalten (z. B. Echokardiogramm). Kardiale Dekompensation und optimierte Herzfunktion sollten vor der Behandlung mit ZYTIGA behandelt werden. Bluthochdruck, Hypokaliämie und Flüssigkeitsretention müssen korrigiert und überwacht werden. Während der Behandlung sollten Blutdruck, Serumkalium und Flüssigkeitsretention (Gewichtszunahme, periphere Ödeme) und alle anderen Anzeichen und Symptome einer kongestiven Herzinsuffizienz alle 3 Monate überwacht und dann monatliche Anomalien korrigiert werden. . Die Verlängerung des QT-Intervalls wurde bei Patienten mit Hypokaliämie in Verbindung mit ZYTIGA beobachtet. Beurteilen Sie die Herzfunktion wie klinisch indiziert, stellen Sie eine angemessene Behandlung her und erwägen Sie, diese Behandlung im Falle einer signifikanten Reduktion der Herzfunktion einzustellen (siehe Abschnitt 4.2).
Hepatotoxizität und Leberfunktionsstörung
In kontrollierten klinischen Studien wurde ein deutlicher Anstieg der Leberenzyme beobachtet, der zu einem Therapieabbruch oder zur Dosismodifikation führte (siehe Abschnitt 4.8). Vor Beginn der Behandlung sollten die Serum-Transaminasen alle zwei Wochen während der ersten drei Behandlungsmonate und danach jeden Monat gemessen werden. Wenn klinische Anzeichen und Symptome auftreten, die auf eine Hepatotoxizität hindeuten, sollten die Serum-Transaminasen sofort gemessen werden. Wenn ALT oder AST zu irgendeinem Zeitpunkt die ULN um das 5-fache erhöhen sollten, sollte die Behandlung sofort beendet und die Leberfunktion genau überwacht werden. Die Behandlung kann erst mit einer reduzierten Dosis wieder aufgenommen werden, nachdem die Werte in den Leberfunktionstests des Patienten auf den Ausgangswert zurückgekehrt sind (siehe Abschnitt 4.2).
Wenn Patienten zu irgendeinem Zeitpunkt während der Therapie eine schwere Hepatotoxizität (Erhöhung der ALT- oder AST 20-fachen ULN) entwickeln, sollte die Behandlung abgebrochen und diese Patienten nicht erneut aufbereitet werden.
Patienten mit aktiver oder symptomatischer Virushepatitis wurden von klinischen Studien ausgeschlossen; Daher gibt es keine Daten, die die Verwendung von ZYTIGA in dieser Population unterstützen.
Es liegen keine Daten zur klinischen Sicherheit und Wirksamkeit von Abirateronacetat-Mehrfachdosen bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung vor (Child-Plugh-Klasse B oder C). Die Anwendung von ZYTIGA sollte bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung, bei denen der Nutzen deutlich über dem Risiko liegen sollte, mit Vorsicht beurteilt werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). ZYTIGA darf nicht bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 5.2).
Es gab nach Markteinführung seltene Berichte über akutes Leberversagen und fulminante Hepatitis, einige mit tödlichem Ausgang (siehe Abschnitt 4.8).
Absetzen der Behandlung mit Kortikosteroiden und Behandlung von Stresssituationen.
Vorsicht und Überwachung der adrenokortikalen Insuffizienz wird empfohlen, wenn Patienten die Behandlung mit Prednison oder Prednisolon abbrechen. Wenn die Anwendung von ZYTIGA nach Absetzen von Kortikosteroiden fortgesetzt wird, sollten die Patienten auf Symptome eines Mineralokortikoid-Überschusses überwacht werden (siehe obige Informationen).
Bei Patienten, die Prednison oder Prednisolon erhalten, die zu ungewöhnlichem Stress neigen, kann eine Erhöhung der Kortikosteroiddosis vor, während und nach der Stresssituation empfohlen werden.
Knochendichte
Eine Abnahme der Knochendichte kann bei Männern mit fortgeschrittenem metastasierendem Prostatakarzinom (kastrationsresistentem Prostatakrebs) auftreten. Die Anwendung von ZYTIGA in Kombination mit einem Glucocorticoid kann diesen Effekt verstärken.
Vorherige Verwendung von Ketoconazol.
Patienten mit Prostatakarzinom, die zuvor mit Ketoconazol behandelt wurden, konnten niedrigere Ansprechraten erzielen.
Hyperglykämie
Die Verwendung von Glucocorticoiden kann die Hyperglykämie erhöhen, daher sollte der Blutzuckerspiegel bei Patienten mit Diabetes häufig gemessen werden.
Verwenden Sie in der Chemotherapie
Die Sicherheit und Wirksamkeit von ZYTIGA, das gleichzeitig mit einer zytotoxischen Chemotherapie angewendet wird, ist nicht belegt (siehe Abschnitt 5.1).
Intoleranz gegenüber den Hilfsstoffen.
Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen. Darüber hinaus enthält dieses Arzneimittel mehr als 1 mmol (oder 27,2 mg) Natrium pro Dosis von vier Tabletten. Dieser Aspekt sollte bei Patienten mit reduzierter Natriumdiät berücksichtigt werden.
Mögliche Risiken
Anämie und sexuelle Dysfunktion können bei Männern mit metastasierendem, kastrationsresistentem Prostatakrebs, einschließlich denen, die mit ZYTIGA behandelt werden, auftreten.
Effekte auf die Skelettmuskulatur
Fälle von Myopathie wurden bei Patienten berichtet, die mit ZYTIGA behandelt wurden. Einige Patienten hatten Rhabdomyolyse mit eingeschränkter Nierenfunktion. Die meisten Fälle entwickelten sich innerhalb des ersten Behandlungsmonats und lösten sich nach der Suspension von ZYTIGA auf. Vorsicht ist geboten bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel erhalten, von denen bekannt ist, dass sie mit Myopathie / Rhabdomyolyse assoziiert sind.
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln
Starke Induktoren von CYP3A4 sollten während der Behandlung vermieden werden, es sei denn, es gibt keine therapeutische Alternative aufgrund des Risikos einer verringerten Exposition gegenüber Abirateron (siehe Abschnitt 4.5).
04.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen -
Wirkung von Nahrung auf Abirateronacetat
Die Verabreichung mit Nahrung erhöht die Absorption von Abirateronacetat signifikant. Wirksamkeit und Sicherheit bei der Anwendung mit Lebensmitteln sind noch nicht nachgewiesen, daher sollte dieses Arzneimittel nicht zusammen mit Lebensmitteln eingenommen werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln.
Möglicher Einfluss anderer Arzneimittel auf die Exposition gegenüber Abirateron.
In einer klinischen Studie der pharmakokinetischen Wechselwirkungen bei gesunden Probanden mit einem potenten CYP3A4 Induktor vorbehandelten Rifampicin 600 mg täglich für 6 Tage, gefolgt von einer Einzeldosis von 1000 mg Abirateron-acetat gefolgt wurde das mittlere Plasma Abirateron AUC∞ um 55 vermindert %.
Potent CYP3A4-Induktoren (zB Phenytoin, Carbamazepin, Rifampicin, Rifabutin, Phenobarbital, Johanniskraut [Hypericum perforatum]) sind während der Behandlung vermieden werden, es sei denn, es keine therapeutische Alternative ist.
In einer weiteren klinischen Studie der pharmakokinetischen Wechselwirkungen bei gesunden Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung von Ketoconazol, einem starken CYP3A4-Inhibitor, hatte keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Abirateron.
Möglicher Einfluss auf die Exposition anderer Arzneimittel.
Abirateron ist ein Inhibitor von CYP2D6 und CYP2C8 Leberenzymen.
In einer Studie, bei der Bestimmung der Wirkungen von Abirateron-acetat gerichtet (plus Prednison), mit einer einzigen Dosis von Dextromethorphan, dem CYP2D6 Substrat wurde die systemische Exposition (AUC) von Dextromethorphan um etwa die 2,9-fache erhöht. Die AUC24 für Dextrorphan, der aktive Metabolit von Dextromethorphan, hatte um etwa 33% zugenommen.
Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von Arzneimitteln, die durch CYP2D6 aktiviert oder metabolisiert werden, insbesondere bei Arzneimitteln mit einem niedrigen therapeutischen Index. Eine Dosisreduktion von Arzneimitteln mit einem niedrigen therapeutischen Index, die durch CYP2D6 metabolisiert werden, sollte in Betracht gezogen werden. Beispiele für Arzneimittel, die durch CYP2D6 metabolisiert umfassen Metoprolol, Propranolol, Desipramin, Venlafaxin, Haloperidol, Risperidon, Propafenon, Flecainid, Codein, Oxycodon und Tramadol (die letzteren drei Produkte CYP2D6 erfordern ihre aktiven analgetischen Metaboliten zu bilden).
In einer klinischen Studie von CYP2C8 Arzneimittel-Wechselwirkungen bei gesunden Probanden wurde die AUC von Pioglitazon um 46% erhöht und die AUC für M-III und IV-M, der aktiven Metaboliten von Pioglitazon, waren 10%, wenn diminutite Pioglitazon es wurde zusammen mit einer Einzeldosis von 1.000 mg Abirateronacetat gegeben. Obwohl diese Ergebnisse zeigen, dass sie nicht klinisch signifikanten Erhöhung der Exposition zu erwarten sind, wenn ZYTIGA mit Arzneimitteln verbunden ist, die durch CYP2C8 in erster Linie beseitigt sind, sollten die Patienten engmaschig auf Anzeichen von Toxizität auf CYP2C8 Substrate mit geringer therapeutischer Breite, wenn sie in Zusammenhang mit verwendeten überwacht werden gleichzeitig.
In vitro wird der Hauptmetaboliten Abirateron sulfat und N-oxid Abirateron Sulfat wurde den hepatischen Aufnahme transporter OATP1B1 und als Folge zu hemmen, ist dies die Konzentrationen von Arzneimitteln, die aus OATP1B1 eliminierte erhöhen kann. Es liegen keine klinischen Daten vor, um die Interaktion mit dem Träger zu bestätigen.
Verwendung mit Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern.
Da Androgenentzugtherapie das QT-Intervall verlängern können, müssen Sie vorsichtig sein, wenn ZYTIGA mit Arzneimitteln, verabreicht wird, das QT-Intervall oder Arzneimittel können induzieren Torsade de Pointes wie die Antiarrhythmika der Klasse IA (zB zu verlängern. Chinidin, Disopyramid) oder Klasse III (z. B. Amiodaron, Sotalol, Dofetilid, Ibutilid), Methadon, Moxifloxacin, Antipsychotika, usw.
Verwenden Sie mit Spironolacton
Spironolacton bindet den Androgenrezeptor und kann das spezifische Prostataantigen (PSA) erhöhen. Die Anwendung mit ZYTIGA wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.1).
04.6 Schwangerschaft und Stillzeit -
Frauen im gebärfähigen Alter.
Es liegen keine Daten zur Anwendung von ZYTIGA bei Schwangeren vor und die Anwendung dieses Arzneimittels ist bei Frauen im gebärfähigen Alter kontraindiziert.
Kontrazeption bei Männern und Frauen.
Es ist nicht bekannt, ob Abirateron oder seine Metaboliten in die Samenflüssigkeit ausgeschieden werden. Wenn der Patient während der Schwangerschaft Geschlechtsverkehr mit einer Frau hat, wird empfohlen, ein Kondom zu benutzen. Wenn der Patient Geschlechtsverkehr mit einer Frau im gebärfähigen Alter hat, wird empfohlen, ein Kondom zusammen mit einer anderen wirksamen Verhütungsmethode zu verwenden. Tierversuche haben Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).
Schwangerschaft.
ZYTIGA ist bei Frauen nicht indiziert und ist während der Schwangerschaft oder bei Frauen im gebärfähigen Alter kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 5.3).
Laktation
Die Anwendung von ZYTIGA ist bei Frauen kontraindiziert.
Fruchtbarkeit
Abirateron beeinflusst die Fertilität männlicher und weiblicher Ratten, diese Effekte sind jedoch vollständig reversibel (siehe Abschnitt 5.3).
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
ZYTIGA hat keinen oder vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
04.8 Nebenwirkungen -
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen sind periphere Ödeme, Hypokaliämie, Bluthochdruck und Infektionen der Harnwege.
Weitere wichtige Nebenwirkungen sind Herzerkrankungen, Hepatotoxizität, Frakturen und allergische Alveolitis.
ZYTIGA kann aufgrund des pharmakodynamischen Wirkmechanismus Bluthochdruck, Hypokaliämie und Flüssigkeitsretention verursachen. In klinischen Studien wurden Nebenwirkungen beobachtet bereitgestellt Mineralocorticoid am häufigsten bei Patienten mit Abirateron-acetat behandelt, im Vergleich zu mit Placebo behandelten Patienten bzw. Hypokaliämie 21% vs 11%, Hypertension 16% vs 11% und Flüssigkeitsretention (periphere Ödeme ) 26% vs 20%. Bei Patienten mit Abirateron-Azetat behandelt haben wir (für unerwünschte Ereignisse, CTCAE Version 3.0 gemeinsame Terminologie Kriterien) bzw. 4% und 2% der Patienten Hypokaliämie Grade 3 und 4 Hypertonie Grad 3 und 4 beobachtet. Mineralocorticoide Reaktionen wurden pharmakologisch mit einem positiven Ergebnis verwaltet. Die gleichzeitige Anwendung von Kortikosteroiden reduziert die Häufigkeit und Schwere dieser Nebenwirkungen (siehe Abschnitt 4.4).
Tabelle der Nebenwirkungen
Studien bei Patienten mit fortgeschrittenem metastasierendem Prostatakrebs, in der Therapie mit einem LHRH-Analogon geleitet oder vorher orchiectomy gehabt haben, für die Verabreichung einer Dosis von ZYTIGA von 1.000 mg pro Tag zur Verfügung gestellt, in Kombination mit einer niedrigen Dosis von Prednison oder Prednisolon (10 mg pro Tag).
Die Nebenwirkungen, die während der klinischen Studien und nach der Markteinführung beobachtet wurden, sind nach Häufigkeitskategorien aufgelistet. Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, <1/10); ungewöhnlich (≥1 / 1.000, <1/100); selten (≥ 1 / 10.000, <1 / 1.000); sehr selten (<1 / 10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit kann nicht anhand der verfügbaren Daten definiert werden).
Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie werden unerwünschte Wirkungen in absteigender Reihenfolge der Schwere angezeigt. Tabelle 1: Nebenwirkungen, die in klinischen und Post-Marketing-Studien identifiziert wurden.
| Klassifizierung für Systeme und Organe | Nebenwirkungen und Häufigkeit |
| Infektionen und parasitäre Erkrankungen | Sehr häufig: Harnwegsinfektion |
| Häufig: Sepsis |
| Endokrine Störungen | gelegentlich: Nebenniereninsuffizienz |
| Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | sehr häufig: Hypokaliämie |
| Häufig: Hypertriglyceridämie |
| Herzerkrankungen | Häufig: Herzinsuffizienz *, Angina pectoris, Arrhythmie, Vorhofflimmern, Tachykardie |
| nicht bekannt: Myokardinfarkt, Verlängerung des QT-Intervalls (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5) |
| Gefäßerkrankungen | sehr häufig: Bluthochdruck |
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums | selten: allergische Alveolitis |
| Gastrointestinale Störungen | sehr häufig: Durchfall |
| Häufig: Dyspepsie |
| Hepatobiliäre Störungen | häufig: Anstieg der Alanin-Aminotransferase, Erhöhung der Aspartat-Aminotransferase |
| selten: fulminante Hepatitis, akutes Leberversagen |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | Häufig: Ausschlag |
| Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes | selten: Myopathie, Rhabdomyolyse |
| Erkrankungen der Nieren und Harnwege | Häufig: Hämaturie |
| Systemische Störungen und Bedingungen in Bezug auf den Ort der Verabreichung | sehr häufig: periphere Ödeme |
| Trauma, Vergiftung und prozedurale Komplikationen | Häufig: Frakturen ** |
* Herzinsuffizienz umfasst auch kongestive Herzinsuffizienz, linksventrikuläre Insuffizienz und Reduktion der Ejektionsfraktion.
** Frakturen umfassen alle Frakturen mit Ausnahme pathologischer Frakturen.
zur spontanen Berichterstattung aus der Post-Marketing-Erfahrung.
Bei Patienten, die mit Abirateronacetat behandelt wurden, traten die folgenden Nebenwirkungen des Grades 3 auf (CTCAE Version 3.0): 3% Hypokaliämie; Harnwegsinfektion, Anstieg der Alanin-Aminotransferase, Hypertonie, Anstieg der Aspartat-Aminotransferase, Frakturen 2%; periphere Ödeme, Herzinsuffizienz und Vorhofflimmern jeweils 1%. Hypertriglyzeridämie Grad 3 und Angina pectoris (CTCAE Version 3.0) traten bei <1% der Patienten auf. Grade 4 periphere Ödeme, Hypokaliämie, Harnwegsinfektionen, Herzinsuffizienz und Frakturen (CTCAE Version 3.0) traten bei <1% der Patienten auf.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Herz-Kreislauf-Reaktionen.
Beide klinische Phase-3-Studien haben Patienten mit unkontrollierter Hypertonie ausgeschlossen, klinisch signifikante Herzerkrankungen wie durch Myokardinfarkt nachgewiesen oder atherothrombotischer Ereignisse in den letzten 6 Monaten, schwere oder instabile Angina pectoris oder Klassen Herzinsuffizienz NYHA III oder IV (Studie 301 ) oder Herzinsuffizienz der Klasse II - IV (Studie 302) oder Herzfunktion <50%. Alle teilnehmenden Patienten (sowohl die mit dem Wirkstoff behandelt werden, sowie die mit Placebo behandelt wurden) wurden gleichzeitig mit Androgenentzugtherapie behandelt, in erster Linie mit der Verwendung von LHRH-Analoga, die mit Diabetes, Myokardinfarkt assoziiert worden ist Schlaganfall und plötzlichen Herztod. In Phase 3 der klinischen Studien, die Inzidenz von Nebenwirkungen bei Patienten Gefäßtyp Abirateron-acetat gegen die Placebo-Patienten einnahmen: Hypertonie 14,5% versus 10,5%, Vorhofflimmern 3,4% versus 3,4 %, Tachykardie 2,8% versus 1,7%, pectoris Angina 1,9% versus 0,9%, Herzinsuffizienz 1,9% versus 0,6% und 1,1% im Vergleich zu Arrhythmie 0,4%.
Hepatotoxizität.
Bei Patienten, die mit Abirateronacetat behandelt wurden, wurde über eine Hepatotoxizität mit erhöhtem ALT, AST und Gesamtbilirubin berichtet. In allen klinischen Studien wurden die Werte erhöht sich in Leberfunktionstests (ALT oder AST berichtet> 5 x ULN [Obergrenze des Normal] oder Bilirubin 5 x ULN oder Bilirubin erhöht> 3 x ULN, Abirateron Acetat wurde unterbrochen oder abgebrochen. in beiden Fällen gibt es große Erhöhungen der Leberfunktionstests (siehe Abschnitt 4.4). zwei Patienten mit normaler Leberfunktion Basislinie zeigten Erhöhungen des ALT bzw. AST von 15 bis 40 x ULN und Bilirubin von 2 bis 6 x ULN. mit der Suspension von Abirateron-acetat, kehrte sich die Werte in Leberfunktionstests von Patienten normal und ein Patient hat zu einer Wiederbehandlung unterzogen worden sind, ohne die Wiederholung von Inkrementen von Werten. in 302 studieren, wurden sie bei 35 Patienten (6,5%), behandelt mit Abirateron-acetat Erhöhungen Grad 3 oder 4 ALT oder AST beobachtet. Aminotransferase die Erhöhungen bei allen Patienten, außer dass 3 (m 2 mit neuen Metastasen gelöst wurden hepatisch multiple und 1 mit AST etwa 3 Wochen nach der letzten Dosis von Abirateronacetat). Die Unterbrechungen der Behandlung wegen der ALT und AST wurden in 1,7% und 1,3% der Patienten, die mit Abirateron-acetat und 0,2% und 0% der mit Placebo behandelten Patienten jeweils berichtet worden; Todesfälle aufgrund von hepatotoxischen Ereignissen wurden nicht berichtet.
In klinischen Studien wurde das Risiko einer Hepatotoxizität durch den Ausschluss von Patienten mit Hepatitis zu Studienbeginn oder mit signifikanten Anomalien der Leberfunktionstests gemildert. 301 In der klinischen Studie werden Patienten mit Baseline-ALT und AST ≥ 2,5 x ULN in Abwesenheit von Lebermetastasen und> 5 x ULN in Gegenwart von Lebermetastasen wurden ausgeschlossen. In der 302 klinischen Studie waren Patienten mit Lebermetastasen nicht zugelassen und Patienten mit ALT und AST ≥ 2,5 x Basislinie ULN wurden ausgeschlossen. Die Abnormitäten der Leberfunktionstests, die bei Patienten beobachtet wurden, die an klinischen Studien teilnahmen, wurden dynamisch unter Unterbrechung der Therapie gehandhabt und ermöglichten eine Wiederholung von 20 x ULN, ohne erneut behandelt zu werden. Die Sicherheit der Wiederholung der Behandlung ist bei solchen Patienten Nicht bekannt. Der mit ZYTIGA verbundene Mechanismus der Hepatotoxizität ist nicht bekannt.
Meldung von vermuteten Nebenwirkungen
Die Meldung von vermuteten Nebenwirkungen, die nach der Zulassung des Arzneimittels auftreten, ist wichtig, da dies eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels ermöglicht. Anbieter von Gesundheitsleistungen sind verpflichtet, bei www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili alle vermuteten Nebenwirkungen, über das nationale Meldesystem zu melden.
04.9 Ãœberdosierung -
Die Erfahrung einer Ãœberdosierung mit ZYTIGA beim Menschen ist begrenzt.
Es gibt kein spezifisches Gegenmittel. Im Falle einer Überdosierung sollten Sie nutzen und müssen sich verpflichten, unterstützende Maßnahmen, einschließlich der Überwachung für Arrhythmien, dell'ipokaliemia und Anzeichen und Symptome einer Flüssigkeitsretention einzustellen. Eine Beurteilung der Leberfunktion sollte ebenfalls durchgeführt werden.
05.0 PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN -
Pharmakotherapeutische Gruppe: endokrine Therapie, andere hormonelle Antagonisten und verwandte Mittel.
ATC-Code: L02BX03.
Aktionsmechanismus
Abirateronacetat (ZYTIGA) wird in vivo in Abirateron, einen Inhibitor der Biosynthese von Androgenhormonen, umgewandelt. Insbesondere hemmt Abirateron selektiv die Enzym-17α-Hydroxylase / C17,20-Lyase (CYP17). Dieses Enzym wird normalerweise exprimiert und ist für die Biosynthese von Androgenhormonen in testikulären, adrenalen und neoplastischen Prostatageweben notwendig. CYP17 katalysiert die Umwandlung von Pregnenolon und Progesteron zu Testosteronvorläufern, DHEA bzw. Androstendion, durch 17α-Hydroxylierung und Spaltung der C17.20-Bindung. Die Hemmung von CYP17 verursacht auch eine Zunahme der Mineralocorticoidproduktion durch die Nebennieren (siehe Abschnitt 4.4).
Das auf Androgenhormone ansprechende Prostatakarzinom spricht auf eine Behandlung an, die den Androgenspiegel senkt.Androgendeprivationstherapien, wie die Behandlung mit Analoga von LHRH oder Orchiektomie, reduzieren die Produktion von Androgenhormonen in den Hoden, ohne irgendeine Wirkung auf die Produktion von Androgenhormonen durch die Nebennieren oder in dem Tumor zu haben. Die Behandlung mit ZYTIGA reduziert das Serumtestosteron bei Verwendung von LHRH-Analoga (oder nach Orchiektomie) auf nicht nachweisbare Spiegel (unter Verwendung von im Handel erhältlichen Tests).
Pharmakodynamische Wirkungen
ZYTIGA reduziert Serum-Testosteron und andere Androgene Hormone auf Werte, die unter denen liegen, die mit der Verwendung von nur LHRH-Analoga oder Orchiektomie erreicht werden. Dieser Effekt ist die Folge der selektiven Hemmung des für die Biosynthese von Androgenen benötigten CYP17-Enzyms. Das PSA wirkt als Biomarker bei Patienten mit Prostatakrebs. In einer klinischen Phase-III-Studie, die bei Progressionspatienten nach vorheriger Chemotherapie mit Taxanen durchgeführt wurde, zeigten 38% der mit Abirateronacetat behandelten Patienten eine Reduktion von mindestens 50% des PSA-Spiegels im Vergleich zum Ausgangswert, verglichen mit 10 % der Patienten, die Placebo erhielten.
Wirksamkeit und klinische Sicherheit
Die Wirksamkeit wurde in zwei multizentrischen, randomisierten, placebokontrollierten Phase-3-Studien (Studien 301 und 302) nachgewiesen, die bei Patienten mit kastrationsresistentem metastasierendem Prostatakrebs durchgeführt wurden. In Studie 302 wurden nicht vorbehandelte Patienten mit Docetaxel behandelt. während der Studie wurden 301 Patienten aufgenommen, die zuvor Docetaxel erhalten hatten. Die Patienten nahmen ein Analogon von LHRH oder wurden zuvor einer Orchiektomie unterzogen. Im Behandlungsarm mit dem Wirkstoff wurde ZYTIGA in einer Dosis von 1.000 mg täglich in Kombination mit einer niedrigen Dosis Prednison oder 5 mg Prednisolon zweimal täglich gegeben. Die Patienten in der Kontrollgruppe erhielten zweimal täglich Placebo und eine geringe Dosis Prednison oder 5 mg Prednisolon.
Veränderungen, die durch die PSA-Konzentration im Serum getrennt festgestellt werden, sind nicht immer prädiktiv für einen klinischen Nutzen. Daher wurde in beiden klinischen Studien empfohlen, dass Patienten in Therapieschemata mit den in der Studie zugewiesenen Behandlungen bis zum Erreichen der Unterbrechungskriterien, wie nachstehend für jede klinische Studie berichtet, beibehalten werden.
In beiden Studien war die Verwendung von Spironolacton nicht erlaubt, da es den androgenen Rezeptor bindet und den PSA-Spiegel erhöhen kann.
Studie 302 (Chemotherapie-naive Patienten)
In diese Studie wurden Chemotherapie-naive Patienten eingeschlossen, die asymptomatisch oder leicht symptomatisch waren und für die eine Chemotherapie noch nicht klinisch indiziert war. Eine Episode von intensiven Schmerzen in den letzten 24 Stunden mit einem Score von 0-1 wurde asymptomatisch nach Kurzschmerz Inventar-Kurzform (BPI-SF) und ein Score von 2-3 galt als leicht symptomatisch.
In Studie 302 (n = 1088) betrug das Durchschnittsalter der Patienten 71 Jahre für Patienten, die mit ZYTIGA plus Prednison oder Prednisolon behandelt wurden, und 70 Jahre für Patienten, die mit Placebo plus Prednison oder Prednisolon behandelt wurden. Die Anzahl der mit ZYTIGA pro Gruppe behandelten Patienten betrug 520 Kaukasier (95,4%), 15 Schwarze (2,8%), 4 Asiaten (0,7%) und 6 andere (1,1%). Der Score nach der Skala der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) war 0 für 76% der Patienten und 1 für 24% der Patienten in beiden Armen. Fünfzig Prozent der Patienten hatten nur Knochenmetastasen, weitere 31% der Patienten hatten Knochenmetastasen und Weichgewebe oder Lymphknoten, und 19% der Patienten hatten nur Weichteil- oder Lymphknotenmetastasen. Patienten mit viszeralen Metastasen wurden ausgeschlossen. Die co-primären Wirksamkeitsendpunkte waren Gesamtüberleben und radiologisches progressionsfreies Überleben (rPFS). Zusätzlich zur Messung der co-primären Endpunkte wurde der Nutzen auch anhand der Opioidzeit für Krebsschmerz, der zytotoxischen Chemotherapie-Initiationszeit, der ECOG-Score-Regressionszeit von ≥ 1 Punkt und von die Progressionszeit des PSA basierend auf den Kriterien der Prostatakrebs-Arbeitsgruppe 2 (PCWG2). Die Studienbehandlungen wurden zum Zeitpunkt der eindeutigen klinischen Progression unterbrochen. Die Behandlungen könnten nach Ermessen des Untersuchers zum Zeitpunkt der bestätigten radiologischen Progression unterbrochen werden.
Das radiologische progressionsfreie Überleben (rPFS) wurde mit sequenziellen Bildgebungsuntersuchungen nach den Kriterien von PCWG2 (für Knochenverlust) und modifizierten Kriterien für die Bewertung der Ansprechbarkeit bei soliden Tumoren (RECIST) (für Läsionen mit weiche Gewebe). Die rPFS-Analysen verwendeten die radiologische Auswertung der zentral revidierten Progression.
Bei der geplanten rPFS-Analyse gab es 401 Ereignisse, 150 (28%) der ZYTIGA-behandelten Patienten und 251 (46%) der mit Placebo behandelten Patienten hatten radiologische Anzeichen für eine Progression oder waren tot. Ein signifikanter Unterschied wurde in rPFS zwischen den Behandlungsgruppen beobachtet (siehe Tabelle 2).
| Tabelle 2: Studie 302: radiologisches progressionsfreies Überleben von Patienten, die mit ZYTIGA oder Placebo in Kombination mit Prednison oder Prednisolon plus Analoga von LHRH oder mit früherer Orchiektomie behandelt wurden |
| ZYTIGA (N = 546) | Placebo (N = 542) |
| Radiologisches progressionsfreies Ãœberleben (rPFS) | | |
| Fortschreiten oder Tod | 150 (28%) | 251 (46%) |
| rPFS Median in den Monaten | Nicht erreicht | 8.3 |
| (95%) | (11.66; NE) | (8.12; 8.54) |
| p Wert * | <0,0001 |
| Hazard Ratio ** (95% CI) | 0,425 (0,347; 0,522) |
NE = Nicht geschätzt.
* Wert-p basierend auf dem angepassten Log-Rank-Test für ECOG-Stratifizierungsfaktoren (0 oder 1)
** Hazard Ratio <1 zugunsten von ZYTIGA.
Die Patientendatenerhebung wurde jedoch bis zum Datum der zweiten Zwischenanalyse des Gesamtüberlebens (OS) fortgesetzt. Die vom Experimentator durchgeführte radiologische Untersuchung von rPFS ist in den Tabellen 3 dargestellt.
Sechshundertsieben (607) Patienten hatten eine radiologische Progression oder waren abgestorben: 271 (50%) in der Abirateronacetat-Gruppe und 336 (62%) in der Placebo-Gruppe.Die Behandlung mit Abirateronacetat reduzierte das Risiko für radiologische Progression oder Tod um 47% im Vergleich zu Placebo (HR = 0,530; 95% CI: [0,451; 0,623], p <0,0001). Der mediane rPFS betrug 16,5 Monate in der Abirateronacetat-Gruppe und 8,3 Monate in der Placebo-Gruppe.
| Tabelle 3: Studie 302: Strahlenprogressionsfreie Überleben von Patienten, die mit Placebo oder ZYTIGA in Kombination mit Prednison oder Prednisolon und LHRH-Analoga oder mit früheren Orchiektomie (An der zweite Zwischenanalyse der OS-Version des Prüfers) |
| ZYTIGA (N = 546) | Placebo (N = 542) |
| Radiologisches progressionsfreies Ãœberleben (rPFS) | | |
| Fortschreiten oder Tod | 271 (50%) | 336 (62%) |
| rPFS Median in Monaten | 16.5 | 8.3 |
| (95% CI) | (13.80; 16.79) | (8.05; 9.43) |
| p-Wert * | <0,0001 |
| Hazard Ratio ** (95% CI) | 0.530 (0.451; 0.623) |
* Wert-p basierend auf dem angepassten Log-Rank-Test für ECOG-Stratifizierungsfaktoren (0 oder 1)
** Hazard Ratio <1 zugunsten von ZYTIGA.
Eine geplante Zwischenanalyse für das OS wurde nach der Beobachtung von 333 Todesfällen durchgeführt. Basierend auf dem signifikanten klinischen Nutzen, der beobachtet wurde, war die Studie offen und die Behandlung mit ZYTIGA wurde Patienten in der Placebogruppe angeboten. Das Gesamtüberleben war für ZYTIGA länger im Vergleich zu Placebo mit einer 25% igen Verringerung der Gefahr des Todes (HR = 0,752; 95% CI: [0,606; 0,934], p = 0,0097), aber das Betriebssystem nicht ausgereift und die Zwischenergebnisse erfüllten nicht die vorgegebenen Unterbrechungsgrenzen für die statistische Signifikanz (siehe Tabelle 4). Wir haben nach dieser IA weiterhin das Überleben beobachtet.
Die endgültige geplante Analyse für das OS wurde nach der Beobachtung von 741 Todesfällen (mediane Nachbeobachtung von 49 Monaten) durchgeführt. Fünfundsechzig Prozent der Patienten (354 von 546), die mit ZYTIGA behandelt wurden, waren im Vergleich zu 71% (387 von 542) der mit Placebo behandelten Patienten gestorben. und eine Verbesserung: (;; [0,697 0,931], p = 0,0033 95% CI HR = 0,806), ein Vorteil in einem statistisch signifikanten OS in der mit ZYTIGA behandeln Gruppe wird mit einer Reduktion von 19,4% in der Gefahr des Todes nachgewiesen des medianen OS von 4,4 Monaten (ZYTIGA 34,7 Monate, Placebo 30,3 Monate) (siehe Tabelle 4). Diese Verbesserung wurde trotz 44% der Placeboarm-Patienten, die ZYTIGA als ihre nächste Behandlung erhielten, nachgewiesen.
| Tabelle 4: Studie 302: Globales Überleben von Patienten, die mit ZYTIGA oder Placebo in Kombination mit Prednison oder Prednisolon plus Analoga von LHRH oder mit früherer Orchiektomie behandelt wurden |
| ZYTIGA (N = 546) | Placebo (N = 542) |
| Zwischenüberlebensanalyse | | |
| Todesfälle (%) | 147 (27%) | 186 (34%) |
| Medianes Ãœberleben (Monate) | Nicht erreicht | 27.2 |
| (95%) | (NE; NE) | (25.95; NE) |
| p-Wert * | 0,0097 |
| Hazard Ratio ** (95% CI) | 0.752 (0.606; 0.934) |
| Endgültige Überlebensanalyse | |
| Todesfälle (%) | 354 (65%) | 387 (71%) |
| Medianes globales Ãœberleben in Monaten (95% CI) | 34,7 (32,7; 36,8) | 30,3 (28,7; 33,3) |
| p-Wert * | 0,0033 |
| Hazard Ratio ** (95% CI) | 0.806 (0.697; 0.931) |
NE = Nicht geschätzt.
* Wert-p basierend auf dem angepassten Log-Rank-Test für ECOG-Stratifizierungsfaktoren (0 oder 1)
** Hazard Ratio <1 zugunsten von ZYTIGA.
Zusätzlich zu den beobachteten Verbesserungen des Gesamtüberlebens und des rPFS wurde der Nutzen für die Behandlung mit ZYTIGA im Vergleich zu Placebo bei allen sekundären Endpunkten wie folgt nachgewiesen:
Zeit bis zur Progression von PSA auf der Grundlage der Kriterien PCWG2: Die mediane Zeit bis zur PSA-Progression betrug 11,1 Monate für Patienten, die ZYTIGA und 5,6 Monate für Patienten der Placebo-Gruppe (HR = 0,488; 95% CI : [0,420; 0,568], p <0,0001). Die Zeit bis zum Fortschreiten der PSA war etwa doppelt mit der Behandlung mit ZYTIGA (HR = 0,488). Der Anteil der Patienten mit einer bestätigten PSA-Antwort war in der ZYTIGA-Gruppe höher als in der Placebogruppe (62% gegenüber 24%, p <0,0001). Bei Patienten mit messbarer Weichteilerkrankung wurde unter ZYTIGA eine signifikant erhöhte Anzahl von vollständigen und partiellen Tumorantworten beobachtet.
Time to Opioidzeit für Krebsschmerzen: Die mediane Zeit auf die Verwendung von Opioiden für von Prostatakrebs letztlich Zeit verursachte Schmerzen betrug 33,4 Monate für Patienten ZYTIGA empfangen und war 23, 4 Monate für Patienten, die Placebo erhielten (HR = 0,721; 95% CI: [0,614; 0,846], p <0,0001).
Zeit einer zytotoxischen Chemotherapie: Die mediane Zeit ZYTIGA und 16,8 Monate für Patienten, die eine Chemotherapie betrug 25,2 Monate für Patienten zytotoxischen Placebo erhielten (HR = 0,580; 95% CI: [0,487; 0,691], p <0,0001).
Zeit zu einer Verschlechterung der ECOG ≥ 1 Punkt bewertet wird: Die mittlere Zeit der Partitur zu einer Verschlechterung der ECOG ≥ 1 Punkt Score betrug 12,3 Monate für Patienten ZYTIGA und 10,9 Monate für Patienten, die Placebo erhielten (HR = 0,821; 95% CI: [0,714; 0,943], p = 0,0053).
Die folgenden Endpunkte zeigten einen statistisch signifikanten Vorteil zugunsten der ZYTIGA-Behandlung:
objektive Ansprechrate: objektive Ansprechrate wurde als der Prozentsatz der Patienten mit messbarer Krankheit definiert, die eine komplette oder teilweise Antwort nach RECIST Kriterien erreicht (die Anfrage war eine Basislinie Größe des Lymphknotens ≥ 2 cm, um eine Zielläsion in Betracht gezogen werden). Der Anteil der Patienten mit messbarer Krankheit zu Beginn der Studie mit einer objektiven Reaktion betrug 36% in der ZYTIGA Gruppe und 16% in der Placebo-Gruppe (p <0,0001).
Pain: Behandlung mit ZYTIGA hat signifikant das Risiko für das Fortschreiten der Intensität des mittleren Schmerzes für das 18% im Vergleich zur Placebogruppe reduziert (p = 0,0490).Die mediane Zeit bis zur Progression betrug 26,7 Monate in der ZYTIGA-Gruppe und 18,4 Monate in der Placebo-Gruppe.
Zeit bis zur Verschlechterung des FACT-P (Gesamtpunktzahl): Die Behandlung mit ZYTIGA reduzierte das Risiko einer Verschlechterung des FACT-P (Gesamtscore) um 22% im Vergleich zu Placebo (p = 0,0028). Die mittlere Zeit bis zur FACT-P-Verschlechterung (Gesamtscore) betrug 12,7 Monate in der ZYTIGA-Gruppe und 8,3 Monate in der Placebo-Gruppe.
Studie 301 (Patienten, die zuvor eine Chemotherapie erhalten hatten)
Studie 301 registrierte Patienten, die zuvor Docetaxel erhalten hatten. Es war nicht erforderlich, dass Patienten während Docetaxel Fortschritte machten, da die Toxizität für diese Chemotherapie zu ihrem Abbruch hätte führen können. Die Patienten setzten die Behandlung in der Studie bis zur PSA-Progression fort (25% Zunahme zu Studienbeginn / Patientenlevel bestätigt), zusammen mit der radiologischen Progression, die durch das Protokoll und die symptomatische oder klinische Progression definiert wurde. Patienten mit vorheriger Ketoconazol-Behandlung für Prostatakrebs wurden von dieser Studie ausgeschlossen. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben (Gesamtüberleben).
Das Durchschnittsalter der eingeschriebenen Patienten betrug 69 Jahre (Bereich 39-95). Die Anzahl der mit ZYTIGA pro rassischen Gruppe behandelten Patienten betrug 737 Kaukasier (93,2%), 28 Schwarze (3,5%), 11 Asiaten (1,4%) und 14 andere (1,8%). 11% der eingeschriebenen Patienten hatten einen Score der Leistungsbewertung nach der ECOG-Skala von 2; 70% zeigten einen röntgenologischen Nachweis einer Progression der Erkrankung mit oder ohne Progression der PSA; 70% waren zuvor einer zytotoxischen Chemotherapie und 30% zu zweien unterzogen worden. Bei 11% der mit ZYTIGA behandelten Patienten waren Lebermetastasen vorhanden.
In einer geplanten Analyse nach 552 Todesfällen waren 42% (333 von 797) der mit ZYTIGA behandelten Patienten gestorben, verglichen mit 55% (219 von 398) der mit Placebo behandelten Patienten. Eine statistisch signifikante Verbesserung des mittleren Gesamtüberlebens von Patienten, die mit ZYTIGA behandelt wurden, wurde beobachtet (siehe Tabelle 5).
| Tabelle 5: Globales Überleben von Patienten, die mit ZYTIGA oder Placebo in Kombination mit Prednison oder Prednisolon und Analoga von LHRH oder mit früherer Orchiektomie behandelt wurden |
| ZYTIGA (N = 797) | Placebo (N = 398) |
| Primäre Überlebensanalyse Todesfälle (%) | 333 (42%) | 219 (55%) |
| Medianes Ãœberleben (Monate) (95% CI) | 14.8 (14.1; 15.4) | 10.9 (10.2; 12.0) |
| Value-pa | <0,0001 |
| Hazard Ratio (95% CI) b | 0.646 (0.543; 0.768) |
| Aktualisierte Ãœberlebensanalyse | | |
| Todesfälle (%) | 501 (63%) | 274 (69%) |
| Medianes Ãœberleben (Monate) | 15.8 | 11.2 |
| (95% IC) | (14.8, 17.0) | (10.4; 13.1) |
| Hazard Ratio (95% CI) b | 0.740 (0.638; 0.859) |
ein p-Wert basierend auf dem angepassten Log-Rank-Test für ECOG-Stratifizierungsfaktoren (0-1 vs. 2), Schmerzscore (abwesend versus aktuell), Anzahl der vorherigen Chemotherapieschemata (1 vs. 2) und Art der Progression der Krankheit (PSA nur gegen radiologisch).
b Hazard Ratio basierend auf Risikomodellen, angepasst um Stratifikationsfaktoren. Risikoquote <1 zugunsten von ZYTIGA.
In allen Evaluierungsphasen blieb nach einigen Monaten der Behandlung ein höherer Prozentsatz der Patienten, die mit ZYTIGA behandelt wurden, am Leben, verglichen mit dem Prozentsatz der Patienten, die Placebo erhielten.
Subgruppen-Überlebensanalysen zeigten einen signifikanten Überlebensvorteil für die ZYTIGA-Behandlung.
Zusätzlich zu der beobachteten Verbesserung des Gesamtüberlebens sprachen alle sekundären Endpunkte der Studie für ZYTIGA und waren nach mehrmaliger Versuchsanpassung statistisch signifikant, basierend auf Folgendem:
Patienten, die mit ZYTIGA behandelt wurden, zeigten eine signifikant höhere Gesamt-PSA-Ansprechrate (definiert als ≥50% Reduktion gegenüber dem Ausgangswert) im Vergleich zu Patienten, die Placebo erhielten, 38% gegenüber 10%, p <0,0001.
Mittlere Zeit für die PSA-Progression war 10,2 Monate für Patienten mit ZYTIGA und 6,6 Monate für Patienten mit Placebo behandelt (HR = 0,580; 95% CI: [0,462; 0,728], p <0 , 0001).
Das mittlere progressionsfreie Überleben, das durch radiologische Untersuchung festgestellt wurde, betrug für mit ZYTIGA behandelte Patienten 5,6 Monate und für mit Placebo behandelte Patienten 3,6 Monate (HR = 0,673, 95% CI: [0,585; 0,776 ], p <0,0001).
Schmerz
Der Prozentsatz der Patienten, die über eine Schmerzlinderung berichteten, war aus statistischer Sicht in der ZYTIGA-Gruppe signifikant höher als in der Placebo-Gruppe (44% gegenüber 27%, p = 0,0002). Der Patientenantworter für die Schmerzlinderung wurde definiert als ein Patient, der eine Reduktion von mindestens 30% gegenüber dem Ausgangswert in dem Intensitätsscore des schlimmsten Schmerzes gemäß BPI SF während der letzten 24 Stunden ohne zeigte keine Erhöhung der Punktzahl in Bezug auf die Verwendung von Analgetika, beobachtet in zwei aufeinander folgenden Auswertungen im Abstand von vier Wochen. Nur Patienten mit einem Score von ≥4 und mindestens einem Post-Baseline-Score wurden analysiert (N = 512), um eine Schmerzlinderung festzustellen.
Ein geringerer Prozentsatz der mit ZYTIGA behandelten Patienten hatte eine Schmerzprogression im Vergleich zu Patienten, die Placebo bei 6 (22% gegenüber 28%), 12 (30% gegenüber 38%) und 18 Monaten (35% gegenüber 46%) einnahmen. Die Schmerzprogression wurde definiert als ein Anstieg im Vergleich zum Ausgangswert ≥ 30% des Intensitätsscore des schlimmsten Schmerzes gemäß BPI SF in den vorangegangenen 24 Stunden, ohne eine Verringerung in der Bewertung in Bezug auf die Verwendung von Analgetika, beobachtet in zwei aufeinanderfolgende Besuche oder eine Zunahme ≥ 30% der Punktzahl im Zusammenhang mit der Anwendung von Analgetika, die bei zwei aufeinanderfolgenden Besuchen beobachtet wurde. Die bis zu 25-prozentige Schmerzprogression verlaufende Zeit betrug in der ZYTIGA-Gruppe 7,4 Monate, verglichen mit 4,7 Monaten in der Placebo-Gruppe.
Ereignisse auf dem Skelettsystem.
Ein kleinerer Prozentsatz der Patienten in der Gruppe mit ZYTIGA behandelt präsentierte das Skelettsystem Ereignisse zu laden, im Vergleich zu Patienten in der Placebogruppe nach 6 Monaten (18% vs 28%), 12 Monate (30% vs 40%) und 18 Monaten ( 35% gegenüber 40%). In der ZYTIGA-Behandlungsgruppe war die Zeit bis zum ersten 25-Perzentil-Skelett-System-Ereignis doppelt so lang wie die der 9,9-Monats-Kontrollgruppe im Vergleich zu 4,9 Monaten. Ein Ereignis im Skelettsystem wurde als pathologische Fraktur, Rückenmarkskompression, palliative Knochenbestrahlung oder Knochenoperation definiert.
Pädiatrische Bevölkerung.
Die Europäische Arzneimittelagentur hat auf die Verpflichtung verzichtet, die Ergebnisse von Studien mit ZYTIGA in allen Untergruppen der pädiatrischen Population für fortgeschrittenen Prostatakrebs vorzulegen. Abschnitt 4.2 für Informationen zur Anwendung bei Kindern.
05.2 Pharmakokinetische Eigenschaften -
Nach der Verabreichung von Abirateron-Azetat, er bei gesunden Probanden die Pharmakokinetik von Abirateron und Abirateron-Azetat des Studium, bei Patienten mit fortgeschrittenem metastasierendem Prostatakrebs und Patienten ohne Krebs mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion ist. Abirateronacetat wird rasch in vivo in Abirateron, einen Inhibitor der Androgenhormon-Biosynthese, umgewandelt (siehe Abschnitt 5.1).
Absorption.
Nach oraler Verabreichung von Nüchternabirateronacetat beträgt die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration von Abirateron etwa 2 Stunden.
Die Verabreichung von Abirateron-acetat mit Lebensmitteln, im Vergleich zur Verabreichung im nüchternen Zustand, erzeugt eine durchschnittliche Erhöhung der systemischen Exposition gegenüber 10-mal Abirateron up [AUC] und bis zu 17-mal [Cmax] höher, bezogen auf dem Fettgehalt der Mahlzeit. Angesichts der normalen Schwankungen in Inhalt und Zusammensetzung der Mahlzeiten kann die Einnahme von ZYTIGA zu Mahlzeiten zu stark unterschiedlichen Expositionen führen. Daher sollte ZYTIGA nicht mit Lebensmitteln eingenommen werden. Es sollte mindestens eine Stunde vor oder mindestens zwei Stunden nach einer Mahlzeit eingenommen werden. Die Tabletten sollten als Ganzes mit etwas Wasser geschluckt werden (siehe Abschnitt 4.2).
Verteilung
Die Bindung von Abirateron, markiert mit dem radioaktiven Isotop 14C, an Plasmaproteine ​​beträgt 99,8%. Das scheinbare Verteilungsvolumen beträgt etwa 5630 l, was auf eine ausgedehnte Verteilung von Abirateron in den peripheren Geweben hinweist.
Biotransformation
Nach Verabreichung von Abirateron-acetat, mit radioaktiven Isotop 14C in Kapseln etikettiert wird Abirateron-acetat zu Abirateron hydrolysiert, dann auf den Stoffwechsel unterzogen, einschließlich der Sulfatierung, Hydroxylierung und Oxidation, vor allem in der Leber. Der größte Teil der im Kreislauf vorhandenen Radioaktivität (etwa 92%) wurde in Form von Abirateronmetaboliten gefunden. Zwei Hauptmetaboliten der nachweisbaren Abirateron-Sulfat- und N-Oxid-Abirateron-Sulfat stellen jeweils etwa 43% der gesamten Radioaktivität dar.
Beseitigung
Die durchschnittliche Halbwertszeit von Abirateron im Plasma beträgt ungefähr 15 Stunden, basierend auf Daten von gesunden Probanden. Nach oraler Verabreichung einer Dosis radioaktiv markiertem 14G-Abirateronacetat, das mit radioaktivem Isotop markiert war, wurden etwa 88% der radioaktiven Dosis in Stuhl und 5% Cyclenella wiedergefunden. Die Hauptbestandteile, die in den Fäkalien vorhanden sind, sind unverändert Abirateronacetat und Abirateron (jeweils 55% und 22% der verabreichten Dosis).
Leberfunktionsstörung.
Die Pharmakokinetik von Abirateronacetat wurde bei Patienten mit leichter oder mäßiger vorbestehender Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A bzw. B) und bei gesunden Kontrollpersonen untersucht. Die systemische Exposition gegenüber Abirateron nach einer einzelnen oralen Dosis von 1.000 mg erhöhte sich um etwa 11% bzw. 260% bei Patienten mit leichter und moderater vorbestehender Leberfunktionsstörung. Die mittlere Halbwertszeit von Abirateron war bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung um etwa 18 Stunden und bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung um etwa 19 Stunden verlängert.
In einer weiteren klinischen Studie wurde die Pharmakokinetik von Abirateron bei Patienten mit schweren vorbestehenden Leberfunktionsstörungen untersucht (n = 8) (Child-Pugh-Klasse C) und in 8 gesunden Probanden mit normaler Leberfunktion. Die AUC zu Abirateron war bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion um etwa 600% und die freie Arzneimittelfraktion um 80% erhöht.
Bei Patienten mit leichter vorbestehender Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Die Anwendung von Abirateronacetat sollte bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung, bei denen der Nutzen das mögliche Risiko deutlich übersteigen sollte, mit Vorsicht beurteilt werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Abirateronacetat sollte nicht bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.4).
Bei Patienten, die während der Behandlung eine Hepatotoxizität entwickeln, kann eine Unterbrechung der Behandlung und eine Dosisanpassung erforderlich sein (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Nierenfunktionsstörung.
Die Pharmakokinetik von Abirateronacetat wurde bei Patienten mit terminaler Nephropathie mit stabilem Hämodialyseplan verglichen mit den entsprechenden Kontrollpersonen mit normaler Nierenfunktion verglichen. Die systemische Exposition gegenüber Abirateron nach einer einzelnen oralen Dosis von 1.000 mg stieg bei Patienten mit terminaler Nephropathie, die einer Dialyse unterzogen wurden, nicht an. Die Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, einschließlich schwerer, erfordert keine Dosisreduktion (siehe Abschnitt 4.2). Bei Patienten mit Prostatakrebs und schwerer Nierenfunktionsstörung liegen jedoch keine klinischen Erfahrungen vor. Bei diesen Patienten wird Vorsicht geboten.
05.3 Präklinische Sicherheitsdaten -
In allen tierexperimentellen Toxizitätsstudien wurde eine signifikante Reduktion des Testosteronspiegels beobachtet. Als Ergebnis wurde eine Verringerung des Gewichts der Organe und morphologischen Veränderungen und / oder histopathologische der Fortpflanzungsorgane und der Nebenniere, Hypophyse und Brust gefunden. Alle Variationen zeigten vollständige oder teilweise Reversibilität. Veränderungen in den Fortpflanzungsorganen und denjenigen, die gegenüber Androgenhormonen empfindlich sind, sind mit der Pharmakologie von Abirateron kompatibel.Alle drogenbedingten hormonellen Veränderungen wurden nach einer vierwöchigen Erholungsphase umgekehrt oder gelöst.
In Fertilitätsstudien an männlichen und weiblichen Ratten reduzierte Abirateronacetat die Fertilität, eine Wirkung, die nach Absetzen von Abirateronacetat in 4 bis 16 Wochen vollständig reversibel ist.
In einer Studie zur Entwicklungstoxizität der Ratte beeinflusste Abirateronacetat die Schwangerschaft einschließlich der Gewichtsreduktion und des Überlebens des Fetus. Effekte auf die äußeren Genitalien wurden beobachtet, obwohl Abirateronacetat nicht teratogen war.
In diesen Ratten-Fertilitäts- und Entwicklungstoxizitätsstudien waren alle Wirkungen mit der pharmakologischen Aktivität von Abirateronacetat verbunden.
Abgesehen von den Variationen in den Reproduktionsorganen bei allen toxikologischen Studien, die bei den Tieren durchgeführt wurden, lassen die nichtklinischen Daten keine besonderen Risiken für den Menschen erkennen, basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und möglicher Karzinogenität. Abirateronacetat war in einer 6-monatigen Studie an der transgenen Maus (Tg.rasH2) nicht karzinogen. In einer 24-monatigen Kanzerogenitätsstudie an Ratten erhöhte Abirateronacetat die Inzidenz interstitieller Zellneoplasien in den Hoden. Es wird angenommen, dass dieses Ergebnis mit der pharmakologischen Wirkung von Abirateron in Zusammenhang steht und Ratten-spezifisch ist. Abirateronacetat war bei weiblichen Ratten nicht karzinogen.
Der Wirkstoff Abirateron birgt ein Risiko für die aquatische Umwelt, insbesondere für Fische.
06.0 PHARMAZEUTISCHE INFORMATIONEN -
06.1 Hilfsstoffe -
Mikrokristalline Cellulose
Croscarmellose-Natrium.
Lactose-Monohydrat.
Magnesiumstearat
Povidon (K29 / K32)
Kolloidale Kieselsäure wasserfrei.
Natriumlaurylsulfat.
06.2 Inkompatibilität -
Nicht anwendbar.
06.3 Gültigkeitsdauer -
2 Jahre.
06.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Lagerung -
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
06.5 Art der Primärverpackung und Verpackungsinhalt -
Runde weiße Flaschen aus Polyethylen hoher Dichte, mit kindersicherem Verschluss aus Polypropylen mit 120 Tabletten. Jede Packung enthält eine Flasche.
06.6 Gebrauchsanweisung -
Aufgrund des Wirkungsmechanismus kann dieses Arzneimittel den sich entwickelnden Fötus schädigen; Daher sollten Frauen, die schwanger sind oder gebärfähig sind, dies nicht ohne Schutzhandschuhe tun.
Das nicht verwendete Arzneimittel und der Abfall, der aus diesem Arzneimittel stammt, müssen entsprechend den örtlichen Vorschriften entsorgt werden. Dieses Arzneimittel kann eine Gefahr für die aquatische Umwelt darstellen (siehe Abschnitt 5.3).
07.0 Inhaber der Zulassung -
Janssen-Cilag International NV.
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse.
Belgien.
08.0 GENEHMIGUNGSZAHL -
EU / 1/11/714/001
041427016
09.0 DATUM DER ERSTEN GENEHMIGUNG ODER ERNEUERUNG DER GENEHMIGUNG -
Datum der ersten Genehmigung: 05. September 2011
Datum der letzten Verlängerung: 26. Mai 2016
10.0 STAND DER REVISION DES TEXTES -
11/2016
11.0 FÜR RADIOPHARMÄNE, KOMPLETTE DATEN ÜBER STRAHLUNG INTERNE DOSIMETRIE -
12.0 FÜR RADIOPHARMACI, ZUSÄTZLICHE ANWEISUNGEN ZUR VORBEREITUNG UND QUALITÄTSKONTROLLE -